We conducted a search for protein truncating variants conferring protection against inflammatory bowel disease exploiting knowledge of common variants associated with the same disease. We found that a protein truncating variant (rs36095412, p.R179X, genotyped in 11,148 ulcerative colitis patients and 295,446 controls, MAF = up to 0.78%) in RNF186, a single-exon ring finger E3 ligase with strong colonic expression, protects against ulcerative colitis (overall P = 6.89×10 -7 , odds ratio (OR) = 0.30). We further demonstrate that the truncated protein is expressed, suggesting the protective mechanism may reside in the loss of an interaction or function via mislocalization or loss of an essential protein element.

Background: Anti-tumour necrosis factor (anti-TNF) therapies are the most widely used biologic therapies for treating immune-mediated diseases. Their efficacy is significantly reduced by the development of anti-drug antibodies which can lead to treatment failure and adverse reactions. The biological mechanisms underlying antibody development are unknown but the ability to identify subjects at higher risk would have significant clinical benefits. Methods: The PANTS cohort consists of Crohn's disease patients recruited prior to first administration of anti-TNF, with serial measurements of anti-drug antibody titres. We performed a genome-wide association study across 1240 individuals from this cohort to identify genetic variants associated with anti-drug antibody development. Findings: The Human Leukocyte Antigen allele, HLA-DQA1*05, carried by approximately 40% of Europeans, significantly increased the rate of anti-drug antibody development (hazard ratio [HR], 1.90; 95% confidence interval [CI], 1.60 to 2.25; P=5.88*10-13). This association was consistent for patients treated with adalimumab (HR, 1.89; 95% CI, 1.32 to 2.70) and infliximab (HR, 1.92; 95% CI, 1.57 to 2.33), and for patients treated with mono- (HR, 1.75; 95% CI, 1.37 to 2.22) or combination therapy with immunomodulators (HR, 2.0; 95% CI, 1.57 to 2.58). Interpretation: HLA-DQA1*05 is significantly associated with an increased rate of anti-drug antibody formation in patients with Crohn's disease treated with infliximab and adalimumab. Pre-treatment HLA-DQA1*05 genetic testing may help personalise the choice of anti-TNF therapy and allow the targeted use of immunomodulator therapy to minimise risk and maximise response.

As part of a broader collaborative network of exome sequencing studies, we developed a jointly called data set of 5,685 Ashkenazi Jewish exomes. We make publicly available a resource of site and allele frequencies, which should serve as a reference for medical genetics in the Ashkenazim. We estimate that 30% of protein-coding alleles present in the Ashkenazi Jewish population at frequencies greater than 0.2% are significantly more frequent (mean 7.6-fold) than their maximum frequency observed in other reference populations. Arising via a well-described founder effect, this catalog of enriched alleles can contribute to differences in genetic risk and overall prevalence of diseases between populations. As validation we document 151 AJ enriched protein-altering alleles that overlap with ``pathogenic" ClinVar alleles, including those that account for 10-100 fold differences in prevalence between AJ and non-AJ populations of some rare diseases including Gaucher disease (GBA, p.Asn409Ser, 8-fold enrichment); Canavan disease (ASPA, p.Glu285Ala, 12-fold enrichment); and Tay-Sachs disease (HEXA, c.1421+1G>C, 27-fold enrichment; p.Tyr427IlefsTer5, 12-fold enrichment). We next sought to use this catalog, of well-established relevance to Mendelian disease, to explore Crohn's disease, a common disease with an estimated two to four-fold excess prevalence in AJ. We specifically evaluate whether strong acting rare alleles, enriched by the same founder-effect, contribute excess genetic risk to Crohn's disease in AJ, and find that ten rare genetic risk factors in NOD2 and LRRK2 are strongly enriched in AJ, including several novel contributing alleles, show evidence of association to CD. Independently, we find that genomewide common variant risk defined by GWAS shows a strong difference between AJ and non-AJ European control population samples (0.97 s.d. higher, p<10-16). Taken together, the results suggest coordinated selection in AJ population for higher CD risk alleles in general. The results and approach illustrate the value of exome sequencing data in case-control studies along with reference data sets like ExAC to pinpoint genetic variation that contributes to variable disease predisposition across populations.

Genetic association studies have identified 210 risk loci for inflammatory bowel disease, which have revealed fundamental aspects of the molecular biology of the disease, including the roles of autophagy and Th17 cell signaling and development. We performed a genome-wide association study of 25,305 individuals, and meta-analyzed with published summary statistics, yielding a total sample size of 59,957 subjects. We identified 26 new genome-wide significant loci, three of which contain integrin genes that encode molecules in pathways identified as important therapeutic targets in inflammatory bowel disease. The associated variants are also correlated with expression changes in response to immune stimulus at two of these genes (ITGA4, ITGB8) and at two previously implicated integrin loci (ITGAL, ICAM1). In all four cases, the stimulus-dependent expression increasing allele also increases disease risk. We applied summary statistic fine-mapping and identified likely causal missense variants in the primary immune deficiency gene PLCG2 and the negative regulator of inflammation, SLAMF8. Our results demonstrate that new common variant associations continue to identify genes and pathways of relevance to therapeutic target identification and prioritization.