Elevated serum urate levels cause gout and correlate with cardiometabolic diseases via poorly understood mechanisms. We performed a trans-ancestry genome-wide association study of serum urate in 457,690 individuals, identifying 183 loci (147 previously unknown) that improve the prediction of gout in an independent cohort of 334,880 individuals. Serum urate showed significant genetic correlations with many cardiometabolic traits, with genetic causality analyses supporting a substantial role for pleiotropy. Enrichment analysis, fine-mapping of urate-associated loci and colocalization with gene expression in 47 tissues implicated the kidney and liver as the main target organs and prioritized potentially causal genes and variants, including the transcriptional master regulators in the liver and kidney, HNF1A and HNF4A. Experimental validation showed that HNF4A transactivated the promoter of ABCG2, encoding a major urate transporter, in kidney cells, and that HNF4A p.Thr139Ile is a functional variant. Transcriptional coregulation within and across organs may be a general mechanism underlying the observed pleiotropy between urate and cardiometabolic traits. A trans-ancestry genome-wide association study of serum urate levels identifies 183 loci influencing this trait. Enrichment analyses, fine-mapping and colocalization with gene expression in 47 tissues implicate the kidney and liver as key target organs and prioritize potential causal genes.

The LIFE-Adult-Study is a population-based cohort study, which has recently completed the baseline examination of 10,000 randomly selected participants from Leipzig, a major city with 550,000 inhabitants in the east of Germany. It is the first study of this kind and size in an urban population in the eastern part of Germany. The study is conducted by the Leipzig Research Centre for Civilization Diseases (LIFE). Our objective is to investigate prevalences, early onset markers, genetic predispositions, and the role of lifestyle factors of major civilization diseases, with primary focus on metabolic and vascular diseases, heart function, cognitive impairment, brain function, depression, sleep disorders and vigilance dysregulation, retinal and optic nerve degeneration, and allergies. The study covers a main age range from 40-79 years with particular deep phenotyping in elderly participants above the age of 60. The baseline examination was conducted from August 2011 to November 2014. All participants underwent an extensive core assessment programme (5-6 h) including structured interviews, questionnaires, physical examinations, and biospecimen collection. Participants over 60 underwent two additional assessment programmes (3-4 h each) on two separate visits including deeper cognitive testing, brain magnetic resonance imaging, diagnostic interviews for depression, and electroencephalography. The participation rate was 33 %. The assessment programme was accepted well and completely passed by almost all participants. Biomarker analyses have already been performed in all participants. Genotype, transcriptome and metabolome analyses have been conducted in subgroups. The first follow-up examination will commence in 2016.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of the nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen and thalamus, using genome-wide association analyses in almost 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and UK Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 48 significantly associated loci (40 novel at the time of analysis). Annotation of these loci by utilizing gene expression, methylation and neuropathological data identified 199 genes putatively implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, inflammation/infection and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease. Genome-wide analysis identifies variants associated with the volume of seven different subcortical brain regions defined by magnetic resonance imaging. Implicated genes are involved in neurodevelopmental and synaptic signaling pathways.

Importance

 Observational studies have shown associations of birth weight with type 2 diabetes (T2D) and glycemic traits, but it remains unclear whether these associations represent causal associations. 

Objective

 To test the association of birth weight with T2D and glycemic traits using a mendelian randomization analysis. 

Design, Setting, and Participants

 This mendelian randomization study used a genetic risk score for birth weight that was constructed with 7 genome-wide significant single-nucleotide polymorphisms. The associations of this score with birth weight and T2D were tested in a mendelian randomization analysis using study-level data. The association of birth weight with T2D was tested using both study-level data (7 single-nucleotide polymorphisms were used as an instrumental variable) and summary-level data from the consortia (43 single-nucleotide polymorphisms were used as an instrumental variable). Data from 180 056 participants from 49 studies were included. 

Main Outcomes and Measures

 Type 2 diabetes and glycemic traits. 

Results

 This mendelian randomization analysis included 49 studies with 41 155 patients with T2D and 80 008 control participants from study-level data and 34 840 patients with T2D and 114 981 control participants from summary-level data. Study-level data showed that a 1-SD decrease in birth weight due to the genetic risk score was associated with higher risk of T2D among all participants (odds ratio [OR], 2.10; 95% CI, 1.69-2.61;P = 4.03 × 10⁻⁵), among European participants (OR, 1.96; 95% CI, 1.42-2.71;P = .04), and among East Asian participants (OR, 1.39; 95% CI, 1.18-1.62;P = .04). Similar results were observed from summary-level analyses. In addition, each 1-SD lower birth weight was associated with 0.189 SD higher fasting glucose concentration (β = 0.189; SE = 0.060;P = .002), but not with fasting insulin, 2-hour glucose, or hemoglobin A_1cconcentration. 

Conclusions and Relevance

 In this study, a genetic predisposition to lower birth weight was associated with increased risk of T2D and higher fasting glucose concentration, suggesting genetic effects on retarded fetal growth and increased diabetes risk that either are independent of each other or operate through alterations of integrated biological mechanisms.

Epidemiology studies suggested that low birthweight was associated with a higher risk of hypertension in later life. However, little is known about the causality of such associations. In our study, we evaluated the causal association of low birthweight with adulthood hypertension following a standard analytic protocol using the study-level data of 183,433 participants from 60 studies (CHARGE-BIG consortium), as well as that with blood pressure using publicly available summary-level genome-wide association data from EGG consortium of 153,781 participants, ICBP consortium and UK Biobank cohort together of 757,601 participants. We used seven SNPs as the instrumental variable in the study-level analysis and 47 SNPs in the summary-level analysis. In the study-level analyses, decreased birthweight was associated with a higher risk of hypertension in adults (the odds ratio per 1 standard deviation (SD) lower birthweight, 1.22; 95% CI 1.16 to 1.28), while no association was found between genetically instrumented birthweight and hypertension risk (instrumental odds ratio for causal effect per 1 SD lower birthweight, 0.97; 95% CI 0.68 to 1.41). Such results were consistent with that from the summary-level analyses, where the genetically determined low birthweight was not associated with blood pressure measurements either. One SD lower genetically determined birthweight was not associated with systolic blood pressure (β = - 0.76, 95% CI - 2.45 to 1.08 mmHg), 0.06 mmHg lower diastolic blood pressure (β = - 0.06, 95% CI - 0.93 to 0.87 mmHg), or pulse pressure (β = - 0.65, 95% CI - 1.38 to 0.69 mmHg, all p > 0.05). Our findings suggest that the inverse association of birthweight with hypertension risk from observational studies was not supported by large Mendelian randomization analyses.

Lipid composition is conserved within sub-cellular compartments to maintain cell function. Lipidomic analyses of liver, muscle, white and brown adipose tissue (BAT) mitochondria revealed substantial differences in their glycerophospholipid (GPL) and free cholesterol (FC) contents. The GPL to FC ratio was 50-fold higher in brown than white adipose tissue mitochondria. Their purity was verified by comparison of proteomes with ER and mitochondria-associated membranes. A lipid signature containing PC and FC, calculated from the lipidomic profiles, allowed differentiation of mitochondria from BAT of mice housed at different temperatures. Elevating FC in BAT mitochondria prevented uncoupling protein (UCP) 1 function, whereas increasing GPL boosted it. Similarly, STARD3 overexpression facilitating mitochondrial FC import inhibited UCP1 function in primary brown adipocytes, whereas a knockdown promoted it. We conclude that the mitochondrial GPL/FC ratio is key for BAT function and propose that targeting it might be a promising strategy to promote UCP1 activity.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions, and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, and thalamus, using genome-wide association analyses in over 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and the UK-Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 25 significantly associated loci (20 novel). Annotation of these loci utilizing gene expression, methylation, and neuropathological data identified 62 candidate genes implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease.

Abstract Background NT-proBNP is an established biomarker for the determination of fluid overload. Patients suffering from atrial fibrillation seem to have higher serum levels of NT-proBNP than patients in sinus rhythm, independent from fluid overload. However, there is no established alternative cut-off for patients with atrial fibrillation, especially in patients with severe aortic valve stenosis. Aim The aim of the current study was to evaluate the levels of serum NT-proBNP for patients with atrial fibrillation (AF) and sinus rhythm (SR) for the determination of fluid overload in patients with severe aortic valve stenosis. Methods 167 Patient suffering from severe aortic valve stenosis undergoing evaluation for TAVR at our hospital were included in this study. Upon recruitment blood samples from every patient were collected and an ECG was documented for each patient. Serum NT-proBNP was measured and volume overload was objectivated by calculation of plasma volume status (PVS), an already published method to estimate fluid overload or depletion by using a formula including weight and haematocrit. Results 37 patients (22.2%) suffered from AF upon recruitment. 47 patients (28.1%) showed fluid overload, indicated by increased PVS (PVS > 0, SR n=37, AF n=10). 94 patients (56.3%) were male and mean age was 80 years. Patients with and without AF showed no significant difference in age, sex or prevalence of cardiovascular diseases, except for gradients across the aortic valve (SR 47mmHg vs. AF 38mmHg; p<0.05) and left ventricular ejection fractions (SR 57% vs. AF 55%; p<0.05). Patients suffering from atrial fibrillation showed significantly higher serum levels of NT-proBNP (4843 ng/L vs. 1226 ng/L, p<0.001). ROC-analyses in patients with SR and severe aortic valve stenosis, showed satisfying results for NT-proBNP (AUC 0.72; sensitivity 0.81; specificity 0.58) to detect fluid overload. Comparable results were evident in patients with AF (AUC 0.77; sensitivity 0.70; specificity 0.78), but cut-off-values in patients suffering from atrial fibrillation were more than six times as much as in patients with sinus rhythm (6575 ng/L vs. 1053 ng/L). Conclusion NT-proBNP proved itself as a sufficient marker to determine volume overload in patients with severe aortic valve stenosis. Cut-offs for accurate determination of fluid overload deviate greatly in patients with sinus rhythm and atrial fibrillation, therefore different cut-offs might be required.

Abstract Background and aims Serum eye drops alleviate ocular symptoms of diseases such as sicca syndrome, or chronic graft‐versus‐host disease. This study was designed for good manufacturing practice validation of our standard manufacturing, storage and transport processes for both autologous and allogenic SEDs. Specifications of quality parameters are lacking and were aimed to be defined. Methods Using sterile collected, coagulated whole blood, serum was separated by centrifugation and filled into single‐use eye drop applicator vials. Quality control tests included visual inspection, sterility, leukocyte concentration, pH, vitamin A, TGF‐ß and VEGF‐A. Samples were collected after manufacture and after 24 h and 6 months of frozen storage (−20°C). Sterility testing was performed after opening the SED applicators at specified intervals. For transport validation, SEDs were packed in insulated transport bags and stored at 20–24°C and 30–32°C for 8 h. Results Vitamin A, TGF‐ß and VEGF‐A assays showed no difference in concentration between fresh and 24 h frozen serum. All specifications for pH (aim 7.4) and cellular contamination were met and microbiological contamination tests were negative. Shelf‐life was defined as 6 months at −20°C. Once opened, the product must be used within 24 h to avoid bacterial outgrowth. Transporting frozen SEDs from the manufacturer via a local pharmacy to the patient within a maximum of 4 h was demonstrated. Conclusions The GMP compliance of our production, storage and transport processes for autologous and allogenic SEDs was successfully validated. 100% serum eye drops in single‐use applicators can be safely used for up to 24 h after opening.