To examine regional cerebral blood flow (rCBF) in incident mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer disease (AD) by using continuous arterial spin-labeling (CASL) magnetic resonance (MR) imaging.This study was approved by the local institutional review board and was compliant with HIPAA regulations. Informed consent was obtained. rCBF was measured in 38 control subjects, 29 MCI patients, and 37 AD patients who were participating in a longitudinal epidemiologic study. Multisection CASL MR imaging with alternating single and double adiabatic inversion pulses and ramp-sampled echo-planar imaging were performed to acquire 19 contiguous axial sections. Voxel-level rCBF was compared among groups by using an analysis of variance design; clusters of voxels with significant group differences were identified. Multiple regression models controlled for age, sex, and presence of hypertension and related the mean rCBF in those clusters to the presence of MCI and AD.MCI and AD patients had decreased rCBF in the posterior cingulate gyrus (P = .01) with extension to the medial precuneus compared with that in control subjects. MCI patients had increased rCBF in the left hippocampus (P < .001), right amygdala (P = .007), and rostral head of the right caudate nucleus and ventral putamen and globus pallidus (P = .003) compared with that in control subjects. AD patients had decreased rCBF relative to that in control subjects and MCI patients in the left inferior parietal (P = .005), left lateral frontal (P < .001), left superior temporal (P = .001), and left orbitofrontal (P = .003) cortices. AD patients had increased rCBF in the right anterior cingulate gyrus (P = .02) compared with that in control subjects.The transition from normal cognition to AD is associated with dynamic pathologic processes in the brain, and this is reflected by both decreases and increases in rCBF. Increases in rCBF suggest a cellular and vascular compensatory process associated with incipient AD.http://radiology.rsnajnls.org/cgi/content/full/2503080751/DC1.

Background Previous studies have identified effects of age and vascular risk factors on brain injury in elderly individuals. We aimed to establish whether the effects of high blood pressure in the brain are evident as early as the fifth decade of life. Methods In an investigation of the third generation of the Framingham Heart Study, we approached all participants in 2009 to ask whether they would be willing to undergo MRI. Consenting patients underwent clinical assessment and cerebral MRI that included T1-weighted and diffusion tensor imaging to obtain estimates of fractional anisotropy, mean diffusivity, and grey-matter volumes. All images were coregistered to a common minimum deformation template for voxel-based linear regressions relating fractional anisotropy, mean diffusivity, and grey-matter volumes to age and systolic blood pressure, with adjustment for potential confounders. Findings 579 (14·1%) of 4095 participants in the third-generation cohort (mean age 39·2 years, SD 8·4) underwent brain MRI between June, 2009 and June, 2010. Age was associated with decreased fractional anisotropy and increased mean diffusivity in almost all cerebral white-matter voxels. Age was also independently associated with reduced grey-matter volumes. Increased systolic blood pressure was linearly associated with decreased regional fractional anisotropy and increased mean diffusivity, especially in the anterior corpus callosum, the inferior fronto-occipital fasciculi, and the fibres that project from the thalamus to the superior frontal gyrus. It was also strongly associated with reduced grey-matter volumes, particularly in Brodmann's area 48 on the medial surface of the temporal lobe and Brodmann's area 21 of the middle temporal gyrus. Interpretation Our results suggest that subtle vascular brain injury develops insidiously during life, with discernible effects even in young adults. These findings emphasise the need for early and optimum control of blood pressure. Funding National Institutes of Health and National Heart, Lung, and Blood Institute; National Institute on Aging; and National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

In a GWAS study of 32,438 adults, the authors discovered five novel loci for intracranial volume and confirmed two known signals. Variants for intracranial volume were also related to childhood and adult cognitive function and to Parkinson's disease, and enriched near genes involved in growth pathways, including PI3K-AKT signaling. Intracranial volume reflects the maximally attained brain size during development, and remains stable with loss of tissue in late life. It is highly heritable, but the underlying genes remain largely undetermined. In a genome-wide association study of 32,438 adults, we discovered five previously unknown loci for intracranial volume and confirmed two known signals. Four of the loci were also associated with adult human stature, but these remained associated with intracranial volume after adjusting for height. We found a high genetic correlation with child head circumference (ρgenetic = 0.748), which indicates a similar genetic background and allowed us to identify four additional loci through meta-analysis (Ncombined = 37,345). Variants for intracranial volume were also related to childhood and adult cognitive function, and Parkinson's disease, and were enriched near genes involved in growth pathways, including PI3K-AKT signaling. These findings identify the biological underpinnings of intracranial volume and their link to physiological and pathological traits.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of the nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen and thalamus, using genome-wide association analyses in almost 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and UK Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 48 significantly associated loci (40 novel at the time of analysis). Annotation of these loci by utilizing gene expression, methylation and neuropathological data identified 199 genes putatively implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, inflammation/infection and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease. Genome-wide analysis identifies variants associated with the volume of seven different subcortical brain regions defined by magnetic resonance imaging. Implicated genes are involved in neurodevelopmental and synaptic signaling pathways.

Abstract Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,822 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 161 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Abstract Context Early age at menarche (AAM) is a risk factor for type 2 diabetes later in life, but the pathogenic pathways that confer increased risk remain unknown. Objective We examined the associations between AAM and inflammatory and glucose metabolism biomarkers among US adult women who were free of diabetes. Methods Using the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2018, 19 228 women over 20 years old who were free of self-reported cancer and diabetes were included in this cross-sectional analysis. AAM was the self-reported age at first menstruation. C-reactive protein (CRP), fasting glucose, fasting insulin, and ferritin levels were measured as biomarkers of inflammation and glucose metabolism in adult blood samples using latex-enhanced nephelometry, enzymatic, and immunoassay methods. Multiple linear regression was used to relate AAM to the biomarkers. Results The median age at the time of blood sample collection was 44 years (interquartile range, 33-62). After age adjustment, there was an association between a lower AAM and higher CRP (P-trend = .006), fasting glucose (P-trend &lt; .0001), fasting insulin (P-trend &lt; .0001), and ferritin (P-trend &lt; .0001). These remained significant after additional adjustment for demographic, reproductive, lifestyle, and adiposity variables, except for ferritin. Smoking modified the effect of AAM on CRP (P-interaction = .014), fasting insulin (P-interaction &lt; .001), and fasting glucose (P-interaction &lt; .001). In stratified analysis, the observed associations became more pronounced in nonsmokers, while they were attenuated to nonsignificance in active smokers. Conclusion Earlier age at menarche is associated with an unfavorable inflammatory and glucose metabolic biomarker profile in a nationally representative sample of adult women free of diabetes, especially among nonsmokers.

Abstract White matter hyperintensities (WMH) and infarcts found on magnetic resonance imaging (MR infarcts) are common biomarkers of cerebrovascular disease. In this review, we summarize the methods, publications, and conclusions stemming from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) related to these measures. We combine analysis of WMH and MR infarct data from across the three main ADNI cohorts with a review of existing literature discussing new methodologies and scientific findings derived from these data. Although ADNI inclusion criteria were designed to minimize vascular risk factors and disease, data across all the ADNI cohorts found consistent trends of increasing WMH volumes associated with advancing age, female sex, and cognitive impairment. ADNI, initially proposed as a study to investigate biomarkers of AD pathology, has also helped elucidate the impact of asymptomatic cerebrovascular brain injury on cognition within a cohort relatively free of vascular disease. Future ADNI work will emphasize additional vascular biomarkers. Highlights White matter hyperintensities (WMHs) are common to advancing age and likely reflect brain vascular injury among older individuals. WMH and to a lesser extent, magnetic resonance (MR) infarcts, affect risk for transition to cognitive impairment. WMHs and MR infarcts are present, even among Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) participants highly selected to have Alzheimer's disease (AD) as the primary pathology. WMH burden in ADNI is greater among individuals with cognitive impairment and has been associated with AD neurodegenerative markers and cerebral amyloidosis. The negative additive effects of cerebrovascular disease appear present, even in select populations, and future biomarker work needs to further explore this relationship.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions, and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, and thalamus, using genome-wide association analyses in over 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and the UK-Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 25 significantly associated loci (20 novel). Annotation of these loci utilizing gene expression, methylation, and neuropathological data identified 62 candidate genes implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease.

Introduction and Objective: Tirzepatide is a GIP/GLP-1 receptor agonist approved in the US for T2D and obesity treatment. Both GIP and GLP-1 receptors are found in brain areas involved in appetite regulation. We investigated tirzepatide’s effects on brain activation in response to food images using blood oxygenation level dependent (BOLD) functional MRI (fMRI). Methods: In this 6-week, phase 1 study, 114 participants with obesity were randomized to QW tirzepatide 5 mg or QW placebo (blinded), or QD liraglutide 1.8 mg (open label). Participants had fMRI scans when fasting at baseline and the primary endpoint, week 3, while viewing images of high-fat and high-sugar (HFHS) foods or high-fat and high-carbohydrate (HFHC) foods and non-food items. Changes in positive brain activation from baseline to week 3 to HFHS and HFHC images were assessed relative to non-food images within brain regions of interest shown in the Figure. Results: At week 3, only tirzepatide-treated participants showed statistically significant decreases in HFHS activation vs. placebo in four brain regions: medial frontal and cingulate gyri, hippocampus, and orbitofrontal cortex, see Figure. Changes in HFHC activation for tirzepatide or liraglutide were non-significant vs. placebo in all brain regions of interest. Conclusion: Tirzepatide reduced brain activation to images of high-fat high-sugar foods in multiple brain regions implicated in appetite regulation. Disclosure O. Carmichael: Research Support; Eli Lilly and Company. Advisory Panel; Novo Nordisk. C.K. Martin: Advisory Panel; EHE Health, Wondr Health. Other Relationship; Academy of Nutrition and Dietetics, ABGIL. Research Support; Foundation for Food and Agriculture Research; Kroger Co. Zero Hunger / Zero Waste Foundation, Weight Watchers International, Eli Lilly and Company, Evidation Health. Other Relationship; Obesity Action Coalition, The Bray Course. R.V. Considine: Research Support; Eli Lilly and Company, Adipo Therapeutics. D.A. Kareken: Other Relationship; Eli Lilly and Company. S. Carnell: Research Support; Eli Lilly and Company. U. Dydak: Consultant; American Regent, Inc. R.D. Mattes: Research Support; Lilly Diabetes, Almond Board of California, Grain Food Foundation. Advisory Panel; Mars Foods, General Mills, Grain Food Foundation. Consultant; Bright Seed, Calorie Control Council, Medifast, Inc. D. Scott: None. D.O. Svaldi: Employee; Eli Lilly and Company. H. Nishiyama: None. L. Biernat: Employee; Eli Lilly and Company. A. Haupt: Employee; Lilly Diabetes. Stock/Shareholder; Lilly Diabetes. Z. Milicevic: Employee; Eli Lilly and Company. S. Shcherbinin: Employee; Eli Lilly and Company. Stock/Shareholder; Eli Lilly and Company. T. Coskun: Employee; Eli Lilly and Company. Stock/Shareholder; Eli Lilly and Company. Funding Eli Lilly and Company