The genetic architecture of common traits, including the number, frequency, and effect sizes of inherited variants that contribute to individual risk, has been long debated. Genome-wide association studies have identified scores of common variants associated with type 2 diabetes, but in aggregate, these explain only a fraction of the heritability of this disease. Here, to test the hypothesis that lower-frequency variants explain much of the remainder, the GoT2D and T2D-GENES consortia performed whole-genome sequencing in 2,657 European individuals with and without diabetes, and exome sequencing in 12,940 individuals from five ancestry groups. To increase statistical power, we expanded the sample size via genotyping and imputation in a further 111,548 subjects. Variants associated with type 2 diabetes after sequencing were overwhelmingly common and most fell within regions previously identified by genome-wide association studies. Comprehensive enumeration of sequence variation is necessary to identify functional alleles that provide important clues to disease pathophysiology, but large-scale sequencing does not support the idea that lower-frequency variants have a major role in predisposition to type 2 diabetes.

Background Mild retinopathy (microaneurysms or dot-blot hemorrhages) is observed in persons without diabetes or hypertension and may reflect microvascular disease in other organs. We conducted a genome-wide association study (GWAS) of mild retinopathy in persons without diabetes. Methods A working group agreed on phenotype harmonization, covariate selection and analytic plans for within-cohort GWAS. An inverse-variance weighted fixed effects meta-analysis was performed with GWAS results from six cohorts of 19,411 Caucasians. The primary analysis included individuals without diabetes and secondary analyses were stratified by hypertension status. We also singled out the results from single nucleotide polymorphisms (SNPs) previously shown to be associated with diabetes and hypertension, the two most common causes of retinopathy. Results No SNPs reached genome-wide significance in the primary analysis or the secondary analysis of participants with hypertension. SNP, rs12155400, in the histone deacetylase 9 gene (HDAC9) on chromosome 7, was associated with retinopathy in analysis of participants without hypertension, −1.3±0.23 (beta ± standard error), p = 6.6×10−9. Evidence suggests this was a false positive finding. The minor allele frequency was low (∼2%), the quality of the imputation was moderate (r2 ∼0.7), and no other common variants in the HDAC9 gene were associated with the outcome. SNPs found to be associated with diabetes and hypertension in other GWAS were not associated with retinopathy in persons without diabetes or in subgroups with or without hypertension. Conclusions This GWAS of retinopathy in individuals without diabetes showed little evidence of genetic associations. Further studies are needed to identify genes associated with these signs in order to help unravel novel pathways and determinants of microvascular diseases.

Abstract Aims The aim of this study was to develop, validate, and illustrate an updated prediction model (SCORE2) to estimate 10-year fatal and non-fatal cardiovascular disease (CVD) risk in individuals without previous CVD or diabetes aged 40–69 years in Europe. Methods and results We derived risk prediction models using individual-participant data from 45 cohorts in 13 countries (677 684 individuals, 30 121 CVD events). We used sex-specific and competing risk-adjusted models, including age, smoking status, systolic blood pressure, and total- and HDL-cholesterol. We defined four risk regions in Europe according to country-specific CVD mortality, recalibrating models to each region using expected incidences and risk factor distributions. Region-specific incidence was estimated using CVD mortality and incidence data on 10 776 466 individuals. For external validation, we analysed data from 25 additional cohorts in 15 European countries (1 133 181 individuals, 43 492 CVD events). After applying the derived risk prediction models to external validation cohorts, C-indices ranged from 0.67 (0.65–0.68) to 0.81 (0.76–0.86). Predicted CVD risk varied several-fold across European regions. For example, the estimated 10-year CVD risk for a 50-year-old smoker, with a systolic blood pressure of 140 mmHg, total cholesterol of 5.5 mmol/L, and HDL-cholesterol of 1.3 mmol/L, ranged from 5.9% for men in low-risk countries to 14.0% for men in very high-risk countries, and from 4.2% for women in low-risk countries to 13.7% for women in very high-risk countries. Conclusion SCORE2—a new algorithm derived, calibrated, and validated to predict 10-year risk of first-onset CVD in European populations—enhances the identification of individuals at higher risk of developing CVD across Europe.

Objective

 To estimate the prevalence of refractive errors in persons 40 yearsand older. 

Methods

 Counts of persons with phakic eyes with and without spherical equivalentrefractive error in the worse eye of +3 diopters (D) or greater, −1D or less, and −5 D or less were obtained from population-based eyesurveys in strata of gender, race/ethnicity, and 5-year age intervals. Pooledage-, gender-, and race/ethnicity–specific rates for each refractiveerror were applied to the corresponding stratum-specific US, Western European,and Australian populations (years 2000 and projected 2020). 

Results

 Six studies provided data from 29 281 persons. In the US, WesternEuropean, and Australian year 2000 populations 40 years or older, the estimatedcrude prevalence for hyperopia of +3 D or greater was 9.9%, 11.6%, and 5.8%,respectively (11.8 million, 21.6 million, and 0.47 million persons). For myopiaof −1 D or less, the estimated crude prevalence was 25.4%, 26.6%, and16.4% (30.4 million, 49.6 million, and 1.3 million persons), respectively,of whom 4.5%, 4.6%, and 2.8% (5.3 million, 8.5 million, and 0.23 million persons),respectively, had myopia of −5 D or less. Projected prevalence ratesin 2020 were similar. 

Conclusions

 Refractive errors affect approximately one third of persons 40 yearsor older in the United States and Western Europe, and one fifth of Australiansin this age group.

purpose. A lower retinal arteriolar-to-venular ratio (AVR) has been suggested to reflect generalized arteriolar narrowing and to predict the risk of cardiovascular diseases. The contribution of the separate arteriolar and venular diameters to this AVR is unknown. Thus, associations between retinal arteriolar and venular diameters, and the AVR on the one hand and blood pressure, atherosclerosis, inflammation markers, and cholesterol levels on the other were examined in the Rotterdam Study. methods. In this cross-sectional population-based study, for one eye of each subject (≥55 years; n = 5674), retinal arteriolar and venular diameters (in micrometers) of the blood columns were summed on digitized images. At baseline blood pressures, cholesterol levels, and markers of atherosclerosis and inflammation were also measured. results. With increasing blood and pulse pressures, retinal arteriolar and venular diameters and the AVR decreased significantly and linearly. Lower arteriolar diameters were associated with increased carotid intima–media thickness. Larger venular diameters were associated with higher carotid plaque score, more aortic calcifications, lower ankle–arm index, higher leukocyte count, higher erythrocyte sedimentation rate, higher total serum cholesterol, lower HDL, higher waist-to-hip ratio, and smoking. A lower AVR was related to increased carotid intima–media thickness, higher carotid plaque score, higher leukocyte count, lower HDL, higher body mass index, higher waist-to-hip ratio, and smoking. conclusions. Because larger venular diameters are associated with atherosclerosis, inflammation, and cholesterol levels, the AVR does not depend only on generalized arteriolar narrowing due to the association between smaller arteriolar diameters and higher blood pressures. These data indicate that retinal venular diameters are variable and may play their own independent role in predicting cardiovascular disorders.

Abstract Introduction Progress in understanding and management of vascular cognitive impairment (VCI) has been hampered by lack of consensus on diagnosis, reflecting the use of multiple different assessment protocols. A large multinational group of clinicians and researchers participated in a two‐phase Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study (VICCCS) to agree on principles (VICCCS‐1) and protocols (VICCCS‐2) for diagnosis of VCI. We present VICCCS‐2. Methods We used VICCCS‐1 principles and published diagnostic guidelines as points of reference for an online Delphi survey aimed at achieving consensus on clinical diagnosis of VCI. Results Six survey rounds comprising 65–79 participants agreed guidelines for diagnosis of VICCCS‐revised mild and major forms of VCI and endorsed the National Institute of Neurological Disorders–Canadian Stroke Network neuropsychological assessment protocols and recommendations for imaging. Discussion The VICCCS‐2 suggests standardized use of the National Institute of Neurological Disorders–Canadian Stroke Network recommendations on neuropsychological and imaging assessment for diagnosis of VCI so as to promote research collaboration.

Abstract Background Although cerebral small‐vessel disease has been implicated in the development of Alzheimer's disease (AD), the cerebral microcirculation is difficult to visualize directly in vivo. Because the retina provides a noninvasive window to assess the microcirculation, we determined whether quantitatively measured retinal microvascular parameters are associated with AD. Methods We conducted a case‐control study (case:control matching ≈ 1:2). Retinal photographs were analyzed using a computer program, and a spectrum of quantitative retinal microvascular parameters (caliber, fractal dimension, tortuosity, and bifurcation) were measured. Logistic regression models were used to compute the odds ratio (OR) and 95% confidence interval for AD adjusting for age, gender, ethnicity, smoking, hypertension, diabetes, hypercholesterolemia, and history of myocardial infarction. Results We included 136 demented patients with AD and 290 age‐gender‐race‐matched controls. Persons with narrower venular caliber (OR per standard deviation [SD] decrease, 2.01 [1.27–3.19]), decreased arteriolar and venular fractal dimension (OR per SD decrease 1.35 [1.08–1.68], 1.47 [1.17–1.84], respectively) and increased arteriolar and venular tortuosity (OR per SD increase, 1.84 [1.40–2.31], 1.94 [1.48–2.53], respectively) were more likely to have AD. These associations still persisted when only AD cases without a history of cerebrovascular disease were included. Conclusions Patients with AD have altered microvascular network in the retina (narrower retinal venules and a sparser and more tortuous retinal vessels) compared with matched nondemented controls. These changes in retinal microvasculature may reflect similar pathophysiological processes in cerebral microvasculature in the brains of patients with AD.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder with emerging evidence that it is associated with retinal ganglion cell loss; however, few data exist to establish this association.To determine whether macular ganglion cell-inner plexiform layer (GC-IPL) and retinal nerve fiber layer (RNFL), as quantitatively measured by non-invasive in vivo spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT), are altered in patients with AD and mild cognitive impairment (MCI).Patients with AD and MCI were recruited from dementia/memory clinics, and cognitively normal controls were selected from the Singapore Epidemiology of Eye Disease program. SD-OCT (Cirrus HD-OCT, software version 6.0.2, Carl Zeiss Meditec Inc, Dublin, CA) was used to measure the GC-IPL and RNFL thicknesses.Compared with cognitively normal controls (n = 123), patients with AD (n = 100) had significantly reduced GC-IPL thicknesses in all six (superior, superonasal, inferonasal, inferior, inferotemporal, and superotemporal) sectors (mean differences from -3.42 to -4.99 μm, all p < 0.05) and reduced RNFL thickness in superior quadrant (-6.04 μm, p = 0.039). Patients with MCI (n = 41) also had significantly reduced GC-IPL thicknesses compared with controls (mean differences from -3.62 to -5.83 μm, all p < 0.05). Area under receiver operating characteristic curves of GC-IPL were generally higher than that of RNFL to discriminate AD and MCI from the controls.Our data strengthens the link between retinal ganglion cell neuronal and optic nerve axonal loss with AD, and suggest that assessment of macular GC-IPL can be a test to detect neuronal injury in early AD and MCI.

Abstract CSF biomarkers, including total-tau, neurofilament light chain (NfL) and amyloid-β, are increasingly being used to define and stage Alzheimer’s disease. These biomarkers can be measured more quickly and less invasively in plasma and may provide important information for early diagnosis of Alzheimer’s disease. We used stored plasma samples and clinical data obtained from 4444 non-demented participants in the Rotterdam study at baseline (between 2002 and 2005) and during follow-up until January 2016. Plasma concentrations of total-tau, NfL, amyloid-β40 and amyloid-β42 were measured using the Simoa NF-light® and N3PA assays. Associations between biomarker plasma levels and incident all-cause and Alzheimer’s disease dementia during follow-up were assessed using Cox proportional-hazard regression models adjusted for age, sex, education, cardiovascular risk factors and APOE ε4 status. Moreover, biomarker plasma levels and rates of change over time of participants who developed Alzheimer’s disease dementia during follow-up were compared with age and sex-matched dementia-free control subjects. During up to 14 years follow-up, 549 participants developed dementia, including 374 cases with Alzheimer’s disease dementia. A log2 higher baseline amyloid-β42 plasma level was associated with a lower risk of developing all-cause or Alzheimer’s disease dementia, adjusted hazard ratio (HR) 0.61 [95% confidence interval (CI), 0.47–0.78; P &lt; 0.0001] and 0.59 (95% CI, 0.43–0.79; P = 0.0006), respectively. Conversely, a log2 higher baseline plasma NfL level was associated with a higher risk of all-cause dementia [adjusted HR 1.59 (95% CI, 1.38–1.83); P &lt; 0.0001] or Alzheimer’s disease [adjusted HR 1.50 (95% CI, 1.26–1.78); P &lt; 0.0001]. Combining the lowest quartile group of amyloid-β42 with the highest of NfL resulted in a stronger association with all-cause dementia [adjusted HR 9.5 (95% CI, 2.3–40.4); P &lt; 0.002] and with Alzheimer’s disease [adjusted HR 15.7 (95% CI, 2.1–117.4); P &lt; 0.0001], compared to the highest quartile group of amyloid-β42 and lowest of NfL. Total-tau and amyloid-β40 levels were not associated with all-cause or Alzheimer’s disease dementia risk. Trajectory analyses of biomarkers revealed that mean NfL plasma levels increased 3.4 times faster in participants who developed Alzheimer’s disease compared to those who remained dementia-free (P &lt; 0.0001), plasma values for cases diverged from controls 9.6 years before Alzheimer’s disease diagnosis. Amyloid-β42 levels began to decrease in Alzheimer’s disease cases a few years before diagnosis, although the decline did not reach significance compared to dementia-free participants. In conclusion, our study shows that low amyloid-β42 and high NfL plasma levels are each independently and in combination strongly associated with risk of all-cause and Alzheimer’s disease dementia. These data indicate that plasma NfL and amyloid-β42 levels can be used to assess the risk of developing dementia in a non-demented population. Plasma NfL levels, although not specific, may also be useful in monitoring progression of Alzheimer’s disease dementia.

The exact etiology of dementia is still unclear, but both genetic and lifestyle factors are thought to be key drivers of this complex disease. The recognition of familial patterns of dementia has led to the discovery of genetic factors that have a role in the pathogenesis of dementia, including the apolipoprotein E (APOE) genotype and a large and still-growing number of genetic variants1,2. Beyond genetic architecture, several modifiable risk factors have been implicated in the development of dementia3. Prevention trials of measures to halt or delay cognitive decline are increasingly recruiting older individuals who are genetically predisposed to dementia. However, it remains unclear whether targeted health and lifestyle interventions can attenuate or even offset increased genetic risk. Here, we leverage long-term data on both genetic and modifiable risk factors from 6,352 individuals aged 55 years and older in the population-based Rotterdam Study. In this study, we demonstrate that, in individuals at low and intermediate genetic risk, favorable modifiable-risk profiles are related to a lower risk of dementia compared to unfavorable profiles. In contrast, these protective associations were not found in those at high genetic risk.