ABSTRACT BACKGROUND Age and sex associated with changes in functional brain network topology and cognition in large population of older adults have been poorly understood. We explored this question further by examining differences in 11 resting-state graph theory measures with respect to age, sex, and their relationships with cognitive performance in 17,127 UK Biobank participants (mean=62.83±7.41 years). METHODS Brain connectivity toolbox was used to derive the graph theory measures that assessed network integration, segregation, and strength. Multiple linear regression was performed the relationship between age, sex, cognition, and network measures. Subsequently, multivariate analysis was done to further examine the joint effect of the network measures on cognitive functions. RESULTS Age was associated with an overall decrease in the effectiveness of network communication (i.e. integration) and loss of functional specialisation (i.e. segregation) of specific brain regions. Sex differences were also observed, with women showing more efficient networks which were less segregated than in men (FDR adjusted p <.05). Age-related changes were also more apparent in men than women, which suggests that men may be more vulnerable to cognitive decline with age. Interestingly, while network segregation and strength of limbic network were only nominally associated with cognitive performance, the network measures collectively were significantly associated with cognition (FDR adjusted p ≤.002). This may imply that individual measures may be inadequate to capture much of the variance in neural activity or its output and need further refinement. CONCLUSION The complexity of the functional brain organisation may be shaped by an individual’s age and sex, which ultimately may influence cognitive performance of older adults. Age and sex stratification may be used to inform clinical neuroscience research to identify older adults at risk of cognitive dysfunction.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions, and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, and thalamus, using genome-wide association analyses in over 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and the UK-Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 25 significantly associated loci (20 novel). Annotation of these loci utilizing gene expression, methylation, and neuropathological data identified 62 candidate genes implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease.

Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,824 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 160 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.