Copy-number analysis to detect disease-causing losses and gains across the genome is recommended for the evaluation of individuals with neurodevelopmental disorders and/or multiple congenital anomalies, as well as for fetuses with ultrasound abnormalities. In the decade that this analysis has been in widespread clinical use, tremendous strides have been made in understanding the effects of copy-number variants (CNVs) in both affected individuals and the general population. However, continued broad implementation of array and next-generation sequencing–based technologies will expand the types of CNVs encountered in the clinical setting, as well as our understanding of their impact on human health. To assist clinical laboratories in the classification and reporting of CNVs, irrespective of the technology used to identify them, the American College of Medical Genetics and Genomics has developed the following professional standards in collaboration with the National Institutes of Health (NIH)–funded Clinical Genome Resource (ClinGen) project. This update introduces a quantitative, evidence-based scoring framework; encourages the implementation of the five-tier classification system widely used in sequence variant classification; and recommends “uncoupling” the evidence-based classification of a variant from its potential implications for a particular individual. These professional standards will guide the evaluation of constitutional CNVs and encourage consistency and transparency across clinical laboratories.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

ABSTRACT Precision oncology relies on the accurate discovery and interpretation of genomic variants to enable individualized diagnosis, prognosis, and therapy selection. We found that knowledgebases containing clinical interpretations of somatic cancer variants are highly disparate in interpretation content, structure, and supporting primary literature, impeding consensus when evaluating variants and their relevance in a clinical setting. With the cooperation of experts of the Global Alliance for Genomics and Health (GA4GH) and six prominent cancer variant knowledgebases, we developed a framework for aggregating and harmonizing variant interpretations to produce a meta-knowledgebase of 12,856 aggregate interpretations covering 3,437 unique variants in 415 genes, 357 diseases, and 791 drugs. We demonstrated large gains in overlap between resources across variants, diseases, and drugs as a result of this harmonization. We subsequently demonstrated improved matching between a patient cohort and harmonized interpretations of potential clinical significance, observing an increase from an average of 33% per individual knowledgebase to 56% in aggregate. Our analyses illuminate the need for open, interoperable sharing of variant interpretation data. We also provide an open and freely available web interface ( search.cancervariants.org ) for exploring the harmonized interpretations from these six knowledgebases.

Abstract Objective Educational offerings to fill the bioinformatics knowledge gap are a key component to enhancing access and use of health data from the All of Us Research Program. We developed a Train the Trainer-based, innovative training series including project-based learning, modular on-demand demonstrations, and unstructured tutorial time as a model for educational engagement in the All of Us community. Materials and Methods We highlight our training modules and content, with training survey data informing cycles of development in the creation of a 6-module training series with modular demonstrations. Results We have conducted 2 public iterations of the Train the Trainer (Tx3) Series based on survey feedback while training over 300 registered researchers to access and analyze data on the All of Us Researcher Workbench. Discussion and Conclusion Future directions of the Tx3 Series include enhanced focus on project-based learning and learner requests for modularity and asynchronous materials access.

A growing number of academic and community clinics are conducting genomic testing to inform treatment decisions for cancer patients. In the last 3-5 years, there has been a rapid increase in clinical use of next generation sequencing (NGS) based cancer molecular diagnostic (MolDx) testing. The increasing availability and decreasing cost of tumor genomic profiling means that physicians can now make treatment decisions armed with patient-specific genetic information. Accumulating research in the cancer biology field indicates that there is significant potential to improve cancer patient outcomes by effectively leveraging this rich source of genomic data in treatment planning. To achieve truly personalized medicine in oncology, it is critical to catalog cancer sequence variants from MolDx testing for their clinical relevance along with treatment information and patient outcomes, and to do so in a way that supports large-scale data aggregation and new hypothesis generation. One critical challenge to encoding variant data is adopting a standard of annotation of those variants that are clinically actionable. Through the NIH-funded Clinical Genome Resource (ClinGen), in collaboration with NLM ClinVar database and >50 academic and industry based cancer research organizations, we developed the Minimal Variant Level Data (MVLD) framework to standardize reporting and interpretation of drug associated alterations. We are currently involved in collaborative efforts to align the MVLD framework with parallel, complementary sequence variants interpretation clinical guidelines from the Association of Molecular Pathologists (AMP) for clinical labs. In order to truly democratize access to MolDx data for care and research needs, these standards must be harmonized to support sharing of clinical cancer variants. Here we describe the processes and methods developed within the ClinGen Somatic WG in collaboration with over 60 cancer care and research organizations as well as CLIA-certified, CAP-accredited clinical testing labs to develop standards for cancer variant interpretation and sharing.

Manually curated variant knowledgebases and their associated knowledge models are serving an increasingly important role in distributing and interpreting variants in cancer. These knowledgebases vary in their level of public accessibility, and the complexity of the models used to capture clinical knowledge. CIViC (Clinical Interpretations of Variants in Cancer - www.civicdb.org) is a fully open, free-to-use cancer variant interpretation knowledgebase that incorporates highly detailed curation of evidence obtained from peer-reviewed publications. Currently, the CIViC knowledge model consists of four main components: Genes, Variants, Evidence Items, and Assertions. Each component has an associated knowledge model and methods for curation. Gene and Variant data contextualize the genomic region(s) involved in the clinical statement. Evidence Items provide structured associations between variants and their clinically predictive/therapeutic, prognostic, diagnostic, predisposing, and functional implications. Finally, CIViC Assertions summarize collections of CIViC Evidence Items for a specific Disease, Variant, and Clinical Significance with incorporation of clinical and technical guidelines. Here we present the CIViC knowledge model, curation standard operating procedures, and detailed examples to support community-driven curation of cancer variants.

The Clinical Genome Resource (ClinGen) Ancestry and Diversity Working Group highlights the need to develop guidance on race, ethnicity, and ancestry (REA) data collection and use in clinical genomics. We present quantitative and qualitative evidence to characterize: 1) acquisition of REA data via clinical laboratory requisition forms, and 2) information disparity across populations in the Genome Aggregation Database (gnomAD) at clinically relevant sites as determined by variants in ClinVar. Our requisition form analysis showed substantial heterogeneity in clinical laboratory ascertainment of REA, as well as marked incongruity among terms used to define REA categories. There was also striking disparity across REA populations in the amount of information available about variants at clinically relevant sites in gnomAD. European ancestral populations constituted the majority of observations (55.8%), allele counts (59.7%), and private alleles (56.1%) in gnomAD at 550 loci with "pathogenic" and "likely pathogenic" expert-reviewed variants in ClinVar. Our findings highlight the importance of implementing and supporting programs to increase diversity in genome sequencing and clinical genomics, as well as measuring uncertainty around population-level datasets that are used in variant interpretation. Finally, we suggest the need for a standardized REA data collection framework to be developed and adopted across clinical genomics.

Abstract CIViC (Clinical Interpretation of Variants in Cancer; civicdb.org ) is a crowd-sourced, public domain knowledgebase composed of literature-derived evidence characterizing the clinical utility of cancer variants. As clinical sequencing becomes more prevalent in cancer management, the need for cancer variant interpretation has grown beyond the capability of any single institution. With nearly 300 contributors, CIViC contains peer-reviewed, published literature curated and expert-moderated into structured data units ( Evidence Items ) that can be accessed globally and in real time, reducing barriers to clinical variant knowledge sharing. We have extended CIViC’s functionality to support emergent variant interpretation guidelines, increase interoperability with other variant resources, and promote widespread dissemination of structured curated data. To support the full breadth of variant interpretation from basic to translational, including integration of somatic and germline variant knowledge and inference of drug response, we have enabled curation of three new evidence types (predisposing, oncogenic and functional). The growing CIViC knowledgebase distributes clinically-relevant cancer variant data currently representing >2500 variants in >400 genes from >2800 publications.