Nilesh Samani and colleagues report a meta-analysis of genome-wide association studies for mean leukocyte telomere length in 37,684 individuals, with replication of selected variants in an additional 10,739 individuals. They identify seven loci associated with mean telomere length, including two that have been associated with several cancers, and also find that alleles associated with shorter telomere length were associated with a higher risk of coronary artery disease. Interindividual variation in mean leukocyte telomere length (LTL) is associated with cancer and several age-associated diseases. We report here a genome-wide meta-analysis of 37,684 individuals with replication of selected variants in an additional 10,739 individuals. We identified seven loci, including five new loci, associated with mean LTL (P < 5 × 10−8). Five of the loci contain candidate genes (TERC, TERT, NAF1, OBFC1 and RTEL1) that are known to be involved in telomere biology. Lead SNPs at two loci (TERC and TERT) associate with several cancers and other diseases, including idiopathic pulmonary fibrosis. Moreover, a genetic risk score analysis combining lead variants at all 7 loci in 22,233 coronary artery disease cases and 64,762 controls showed an association of the alleles associated with shorter LTL with increased risk of coronary artery disease (21% (95% confidence interval, 5–35%) per standard deviation in LTL, P = 0.014). Our findings support a causal role of telomere-length variation in some age-related diseases.

Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest genome-wide association study to date of DSM-IV-diagnosed AD. Genome-wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case–control and family-based studies were meta-analyzed, stratified by genetic ancestry (European, n = 46,568; African, n = 6,280). Independent, genome-wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; P = 9.8 × 10–13) and African ancestries (rs2066702; P = 2.2 × 10–9). Significant genetic correlations were observed with 17 phenotypes, including schizophrenia, attention deficit–hyperactivity disorder, depression, and use of cigarettes and cannabis. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and nonpathological drinking behaviors. Different functional variants in ADH1B (and elsewhere) in Europeans and Africans strongly affect risk for alcohol dependence. Dependence only partly genetically correlates with consumption, with strong correlations to other psychiatric disorders.

Not all obese subjects have an adverse metabolic profile predisposing them to developing type 2 diabetes or cardiovascular disease. The BioSHaRE-EU Healthy Obese Project aims to gain insights into the consequences of (healthy) obesity using data on risk factors and phenotypes across several large-scale cohort studies. Aim of this study was to describe the prevalence of obesity, metabolic syndrome (MetS) and metabolically healthy obesity (MHO) in ten participating studies.Ten different cohorts in seven countries were combined, using data transformed into a harmonized format. All participants were of European origin, with age 18-80 years. They had participated in a clinical examination for anthropometric and blood pressure measurements. Blood samples had been drawn for analysis of lipids and glucose. Presence of MetS was assessed in those with obesity (BMI ≥ 30 kg/m2) based on the 2001 NCEP ATP III criteria, as well as an adapted set of less strict criteria. MHO was defined as obesity, having none of the MetS components, and no previous diagnosis of cardiovascular disease.Data for 163,517 individuals were available; 17% were obese (11,465 men and 16,612 women). The prevalence of obesity varied from 11.6% in the Italian CHRIS cohort to 26.3% in the German KORA cohort. The age-standardized percentage of obese subjects with MetS ranged in women from 24% in CHRIS to 65% in the Finnish Health2000 cohort, and in men from 43% in CHRIS to 78% in the Finnish DILGOM cohort, with elevated blood pressure the most frequently occurring factor contributing to the prevalence of the metabolic syndrome. The age-standardized prevalence of MHO varied in women from 7% in Health2000 to 28% in NCDS, and in men from 2% in DILGOM to 19% in CHRIS. MHO was more prevalent in women than in men, and decreased with age in both sexes.Through a rigorous harmonization process, the BioSHaRE-EU consortium was able to compare key characteristics defining the metabolically healthy obese phenotype across ten cohort studies. There is considerable variability in the prevalence of healthy obesity across the different European populations studied, even when unified criteria were used to classify this phenotype.

Background In the late 1960s, coronary heart disease (CHD) mortality among Finnish men was the highest in the world. From 1972 to 2007, risk factor surveys have been carried out to monitor risk factor trends and assess their contribution to declining mortality in Finland. Methods The first risk factor survey was carried out in the North Karelia and Kuopio provinces in 1972 as the basis for the evaluation of the North Karelia Project. Since then, up to five geographical areas have been included in the surveys. The target population has been persons aged 25–74 years, except in the first two surveys where the sample was drawn from a population aged 30–59 years. Risk factor contribution on mortality change was assessed by a logistic regression model. Results A remarkable decline in serum cholesterol levels was observed between 1972 and 2007. Blood pressure declined among both men and women until 2002 but levelled off during the last 5 years. Prevalence of smoking decreased among men. Among women, smoking increased throughout the survey years until 2002 but did not increase between 2002 and 2007. Body mass index (BMI) has continuously increased among men. Among women, BMI decreased until 1982, but since then an increasing trend has been observed. Risk factor changes explained a 60% reduction in coronary mortality in middle-aged men while the observed reduction was 80%. Conclusions The 80% decline in coronary mortality in Finland mainly reflects a great reduction of the risk factor levels; these in turn have been associated with long-term comprehensive chronic disease prevention and health promotion interventions.

A scavenger that protects the heart Coronary heart disease is a tale of two forms of plasma cholesterol. In contrast to the well-established effects of “bad” cholesterol (LDL-C), the role of “good” cholesterol (HDL-C) is mysterious. Elevated HDL-C correlates with a lower risk of heart disease, yet drugs that raise HDL-C levels do not reduce risk. Zanoni et al. found that some people with exceptionally high levels of HDL-C carry a rare sequence variant in the gene encoding the major HDL-C receptor, scavenger receptor BI. This variant destroys the receptor's ability to take up HDL-C. Interestingly, people with this variant have a higher risk of heart disease despite having high levels of HDL-C. Science , this issue p. 1166

We examined the associations of emotional eating and depressive symptoms with the consumption of sweet and non-sweet energy-dense foods and vegetables/fruit, also focusing on the possible interplay between emotional eating and depressive symptoms. The participants were 25-64-year-old Finnish men (n=1679) and women (n=2035) from the FINRISK 2007 Study (DILGOM substudy). The Three-Factor Eating Questionnaire-R18, Center for Epidemiological Studies Depression Scale, and a 132-item Food Frequency Questionnaire were used. Emotional eating and depressive symptoms correlated positively (r=0.31 among men and women), and both were related to a higher body mass. Emotional eating was related to a higher consumption of sweet foods in both genders and non-sweet foods in men independently of depressive symptoms and restrained eating. The positive associations of depressive symptoms with sweet foods became non-significant after adjustment for emotional eating, but this was not the case for non-sweet foods. Depressive symptoms, but not emotional eating, were related to a lower consumption of vegetables/fruit. These findings suggest that emotional eating and depressive symptoms both affect unhealthy food choices. Emotional eating could be one factor explaining the association between depressive symptoms and consumption of sweet foods, while other factors may be more important with respect to non-sweet foods and vegetables/fruit.

t has been suggested that vitamin D reduces the risk of type 2 diabetes.The finding that vitamin D deficiency is associated with impaired ␤-cell function and insulin resistance in animals (1,2) and humans (3,4) is in line with that hypothesis.In the only cohort study publ i s h e d , t h e i n t a k e o f v i t a m i n D supplements was inversely associated with the development of type 2 diabetes (5).Since vitamin D intake covers only a part of the total vitamin D available, the purpose of this study was to evaluate the prediction of serum 25-hydroxyvitamin D (25OHD) on subsequent type 2 diabetes incidence. RESEARCH DESIGN AND METHODS -The study population, collected from 1978 to 1980 as part of the Mini-Finland Health Survey (6), consisted of 4,423 men and women aged 40 -69 years.After exclusion of 247 individuals with type 2 diabetes at baseline (i.e., fasting plasma glucose Ͼ7.0 mmol/l on two occasions or Ͼ11.0 mmol/l on a single occasion) and 79 individuals with missing values of serum 25OHD, the final sample size was 4,097.Data on education, smoking, leisure-time exercise, and hypertension medication were collected in a health examination (6).Height, weight, and blood pressure were measured, and blood samples were collected and stored at Ϫ20°C.In 2003-2004, radioimmunoassay ( 125 I RIA kit; DiaSorin, Stillwater, MN) was used to assess serum 25OHD in thawed samples.The coefficient of variation for serum 25OHD varied from 8 to 13%.During 17 years of

Ruth Loos and colleagues use genome-wide association to identify common variants influencing body fat percentage. Unexpectedly, they show that a body-fat–decreasing allele near IRS1 is associated with an impaired metabolic profile, including increased risk of type 2 diabetes and coronary artery disease. Genome-wide association studies have identified 32 loci influencing body mass index, but this measure does not distinguish lean from fat mass. To identify adiposity loci, we meta-analyzed associations between ∼2.5 million SNPs and body fat percentage from 36,626 individuals and followed up the 14 most significant (P < 10−6) independent loci in 39,576 individuals. We confirmed a previously established adiposity locus in FTO (P = 3 × 10−26) and identified two new loci associated with body fat percentage, one near IRS1 (P = 4 × 10−11) and one near SPRY2 (P = 3 × 10−8). Both loci contain genes with potential links to adipocyte physiology. Notably, the body-fat–decreasing allele near IRS1 is associated with decreased IRS1 expression and with an impaired metabolic profile, including an increased visceral to subcutaneous fat ratio, insulin resistance, dyslipidemia, risk of diabetes and coronary artery disease and decreased adiponectin levels. Our findings provide new insights into adiposity and insulin resistance.

Background Increased adiposity is linked with higher risk for cardiometabolic diseases. We aimed to determine to what extent elevated body mass index (BMI) within the normal weight range has causal effects on the detailed systemic metabolite profile in early adulthood. Methods and Findings We used Mendelian randomization to estimate causal effects of BMI on 82 metabolic measures in 12,664 adolescents and young adults from four population-based cohorts in Finland (mean age 26 y, range 16–39 y; 51% women; mean ± standard deviation BMI 24±4 kg/m2). Circulating metabolites were quantified by high-throughput nuclear magnetic resonance metabolomics and biochemical assays. In cross-sectional analyses, elevated BMI was adversely associated with cardiometabolic risk markers throughout the systemic metabolite profile, including lipoprotein subclasses, fatty acid composition, amino acids, inflammatory markers, and various hormones (p<0.0005 for 68 measures). Metabolite associations with BMI were generally stronger for men than for women (median 136%, interquartile range 125%–183%). A gene score for predisposition to elevated BMI, composed of 32 established genetic correlates, was used as the instrument to assess causality. Causal effects of elevated BMI closely matched observational estimates (correspondence 87%±3%; R2 = 0.89), suggesting causative influences of adiposity on the levels of numerous metabolites (p<0.0005 for 24 measures), including lipoprotein lipid subclasses and particle size, branched-chain and aromatic amino acids, and inflammation-related glycoprotein acetyls. Causal analyses of certain metabolites and potential sex differences warrant stronger statistical power. Metabolite changes associated with change in BMI during 6 y of follow-up were examined for 1,488 individuals. Change in BMI was accompanied by widespread metabolite changes, which had an association pattern similar to that of the cross-sectional observations, yet with greater metabolic effects (correspondence 160%±2%; R2 = 0.92). Conclusions Mendelian randomization indicates causal adverse effects of increased adiposity with multiple cardiometabolic risk markers across the metabolite profile in adolescents and young adults within the non-obese weight range. Consistent with the causal influences of adiposity, weight changes were paralleled by extensive metabolic changes, suggesting a broadly modifiable systemic metabolite profile in early adulthood. Please see later in the article for the Editors' Summary