Abstract Neural datasets often contain measurements of neural activity across multiple trials of a repeated stimulus or behavior. An important problem in the analysis of such datasets is to characterize systematic aspects of neural activity that carry information about the repeated stimulus or behavior of interest, which can be considered “signal”, and to separate them from the trial-to-trial fluctuations in activity that are not time-locked to the stimulus, which for purposes of such analyses can be considered “noise”. Gaussian Process factor models provide a powerful tool for identifying shared structure in high-dimensional neural data. However, they have not yet been adapted to the problem of characterizing signal and noise in multi-trial datasets. Here we address this shortcoming by proposing “signal-noise” Poisson-spiking Gaussian Process Factor Analysis (SNP-GPFA), a flexible latent variable model that resolves signal and noise latent structure in neural population spiking activity. To learn the parameters of our model, we introduce a Fourier-domain black box variational inference method that quickly identifies smooth latent structure. The resulting model reliably uncovers latent signal and trial-to-trial noise-related fluctuations in large-scale recordings. We use this model to show that predominantly, noise fluctuations perturb neural activity within a subspace orthogonal to signal activity, suggesting that trial-by-trial noise does not interfere with signal representations. Finally, we extend the model to capture statistical dependencies across brain regions in multi-region data. We show that in mouse visual cortex, models with shared noise across brain regions out-perform models with independent per-region noise.

Between brain areas, axonal projections carry channels of information that can be mixed to varying degrees. Here, we assess the rules for the network consisting of the primary visual cortex and higher visual areas (V1-HVA). We use large field-of-view two-photon calcium imaging to measure correlated variability (i.e., noise correlations, NCs) among thousands of neurons, forming over a million unique pairs, distributed across multiple cortical areas simultaneously. The amplitude of NCs is proportional to functional network connectivity, and we find that they are robust, reproducible statistical measures, and are remarkably similar across stimuli. We used these NCs to measure the statistics of functional connectivity among tuning classes of neurons in V1 and HVAs. Using an unbiased clustering approach, we identify that there are six distinct tuning classes found in V1 and HVAs. We find that NCs are higher between neurons from the same tuning class, both within and across cortical areas. Thus, in the V1-HVA network, mixing of channels is avoided. Instead, discrete channels of visual information are broadcast within and across cortical areas, at both the micron and millimeter length scales. This principle for the functional organization and correlation structure at the individual neuron level across multiple cortical areas can inform and constrain computational theories of neocortical networks.

Abstract Imaging the activity of neurons that are widely distributed across brain regions deep in scattering tissue at high speed remains challenging. Here, we introduce an open-source system with Dual Independent Enhanced Scan Engines for Large Field-of-view Two-Photon imaging (Diesel2p). Combining novel optical design, adaptive optics, and temporal multiplexing, the system offers subcellular resolution over a large field-of-view (∼ 25 mm 2 ) with independent scan engines. We demonstrate the flexibility and various use cases of this system for calcium imaging of neurons in the living brain.

Abstract Multiphoton microscopy can resolve fluorescent structures and dynamics deep in scattering tissue, but applying this technique in vivo can be limited by short working distance water-immersion objectives. Here we present an ultra long working distance (20 mm) air objective called the Cousa objective. It is optimized for performance across multiphoton imaging wavelengths, offers a > 4 mm 2 field-of-view with submicron lateral resolution, and is compatible with commonly used multiphoton imaging systems. We share the full optical prescription, and report performance including in vivo 2-photon and 3-photon imaging in a range of species and preparations.

Abstract Mice have a constellation of higher visual areas, but their functional specializations are unclear. Here, we used a data-driven approach to examine neuronal representations of complex visual stimuli across mouse higher visual areas, measured using large field-of-view two-photon calcium imaging. Using specialized stimuli, we found higher fidelity representations of texture in area LM, compared to area AL. Complementarily, we found higher fidelity representations of motion in area AL, compared to area LM. We also observed this segregation of information in response to naturalistic videos. Finally, we explored how popular models of visual cortical neurons could produce the segregated representations of texture and motion we observed. These selective representations could aid in behaviors such as visually guided navigation.

Abstract Mice use vision to navigate and avoid predators in natural environments. However, the spatial resolution of mouse vision is poor compared to primates, and mice lack a fovea. Thus, it is unclear how well mice can discriminate ethologically relevant scenes. Here, we examined natural scene discrimination in mice using an automated touch-screen system. We estimated the discrimination difficulty using the computational metric structural similarity (SSIM), and constructed psychometric curves. However, the performance of each mouse was better predicted by the population mean than SSIM. This high inter-mouse agreement indicates that mice use common and robust strategies to discriminate natural scenes. We tested several other image metrics to find an alternative to SSIM for predicting discrimination performance. We found that a simple, primary visual cortex (V1)-inspired model predicted mouse performance with fidelity approaching the inter-mouse agreement. The model involved convolving the images with Gabor filters, and its performance varied with the orientation of the Gabor filter. This orientation dependence was driven by the stimuli, rather than an innate biological feature. Together, these results indicate that mice are adept at discriminating natural scenes, and their performance is well predicted by simple models of V1 processing.

Withdrawal Statement The authors have withdrawn this manuscript due to a duplicate posting of manuscript number BIORXIV/2018/469114. Therefore, the authors do not wish this work to be cited as reference for the project. If you have any questions, please contact the corresponding author. The correct preprint can be found at doi: 10.1101/469114

Abstract In recent years, immunotherapy, particularly PD-1 antibodies, have significantly enhanced the outcome of gastric cancer patients. Despite these advances, some patients do not respond well to treatment, highlighting the need to understand resistance mechanisms and develop predictive markers of treatment effectiveness. This study retrospectively analyzed data from 106 patients with stage IV gastric cancer who were treated with first-line immunotherapy in combination with chemotherapy. By comparing plasma cytokine levels between patients resistant and sensitive to PD-1 antibody therapy, the researchers identified elevated IL-4 expression in the resistant patients. Mechanical investigations revealed that IL-4 induces metabolic changes in macrophages that activate the PI3K/AKT/mTOR pathway. This alteration promotes ATP production, enhances glycolysis, increases lactic acid production, and upregulates FcγRIIB expression in macrophages. Ultimately, these changes lead to CD8+ T cell dysfunction and resistance to PD-1 antibody therapy in gastric cancer. These findings highlight the role of IL-4-induced macrophage polarization and metabolic reprogramming in immune resistance and verify IL-4 as potential targets for improving treatment outcomes in gastric cancer patients.

To infer the histories of population admixture, one important challenge with methods based on the admixture linkage disequilibrium (ALD) is to get rid of the effect of source LD (SLD) which is directly inherited from source populations. In previous methods, only the decay curve of weighted LD between pairs of sites whose genetic distance were larger than a certain starting distance was fitted by single or multiple exponential functions, for the inference of recent single- or multiple-wave of admixture. However, the effect of SLD has not been well defined and no tool has been developed to estimate the effect of SLD on weighted LD decay. In this study, we defined the SLD in the formularized weighted LD statistic under the two-way admixture model, and proposed polynomial spectrum (p-spectrum) to study the weighted SLD and weighted LD. We also found reference populations could be used to reduce the SLD in weighted LD statistic. We further developed a method, iMAAPs, to infer Multiple-wave Admixture by fitting ALD using Polynomial spectrum. We evaluated the performance of iMAAPs under various admixture models in simulated data and applied iMAAPs into analysis of genome-wide single nucleotide polymorphism data from the Human Genome Diversity Project (HGDP) and the HapMap Project. We showed that iMAAPs is a considerable improvement over other current methods and further facilitates the inference of the histories of complex population admixtures.

Admixture-introduced linkage disequilibrium (LD) has recently been introduced into the inference of the histories of complex admixtures. However, the influence of ancestral source populations on the LD pattern in admixed populations is not properly taken into consideration by currently available methods, which affects the estimation of several gene flow parameters from empirical data. We first illustrated the dynamic changes of LD in admixed populations and mathematically formulated the LD under a generalized admixture model with finite population size. We next developed a new method, MALDmef, by fitting LD with multiple exponential functions for inferring and dating multiple-wave admixtures. MALDmef takes into account the effects of source populations which substantially affect modeling LD in admixed population, which renders it capable of efficiently detecting and dating multiple-wave admixture events. The performance of MALDmef was evaluated by simulation and it was shown to be more accurate than MALDER, a state-of-the-art method that was recently developed for similar purposes, under various admixture models. We further applied MALDmef to analyzing genome-wide data from the Human Genome Diversity Project (HGDP) and the HapMap Project. Interestingly, we were able to identify more than one admixture events in several populations, which have yet to be reported. For example, two major admixture events were identified in the Xinjiang Uyghur, occurring around 27???30 generations ago and 182???195 generations ago, respectively. In an African population (MKK), three recent major admixtures occurring 13???16, 50???67, and 107???139 generations ago were detected. Our method is a considerable improvement over other current methods and further facilitates the inference of the histories of complex population admixtures.