The first few months after birth, when a child begins to interact with the environment, are critical to human brain development. The human frontal lobe is important for social behavior and executive function; it has increased in size and complexity relative to other species, but the processes that have contributed to this expansion are unknown. Our studies of postmortem infant human brains revealed a collection of neurons that migrate and integrate widely into the frontal lobe during infancy. Chains of young neurons move tangentially close to the walls of the lateral ventricles and along blood vessels. These cells then individually disperse long distances to reach cortical tissue, where they differentiate and contribute to inhibitory circuits. Late-arriving interneurons could contribute to developmental plasticity, and the disruption of their postnatal migration or differentiation may underlie neurodevelopmental disorders.

Abstract Large data initiatives and high-powered brain imaging analyses require the pooling of MR images acquired across multiple scanners, often using different protocols. Prospective cross-site harmonization often involves the use of a phantom or traveling subjects. However, as more datasets are becoming publicly available, there is a growing need for retrospective harmonization, pooling data from sites not originally coordinated together. Several retrospective harmonization techniques have shown promise in removing cross-site image variation. However, most unsupervised methods cannot distinguish between image-acquisition based variability and cross-site population variability, so they require that datasets contain subjects or patient groups with similar clinical or demographic information. To overcome this limitation, we consider cross-site MRI image harmonization as a style transfer problem rather than a domain transfer problem. Using a fully unsupervised deep-learning framework based on a generative adversarial network (GAN), we show that MR images can be harmonized by inserting the style information encoded from a reference image directly, without knowing their site/scanner labels a priori . We trained our model using data from five large-scale multi-site datasets with varied demographics. Results demonstrated that our styleencoding model can harmonize MR images, and match intensity profiles, successfully, without relying on traveling subjects. This model also avoids the need to control for clinical, diagnostic, or demographic information. Moreover, we further demonstrated that if we included diverse enough images into the training set, our method successfully harmonized MR images collected from unseen scanners and protocols, suggesting a promising novel tool for ongoing collaborative studies.

Abstract Recent work within neuroimaging consortia have aimed to identify reproducible, and often subtle, brain signatures of psychiatric or neurological conditions. To allow for high-powered brain imaging analyses, it is often necessary to pool MR images that were acquired with different protocols across multiple scanners. Current retrospective harmonization techniques have shown promise in removing cross-site image variation. However, most statistical approaches may over-correct for technical, scanning-related, variation as they cannot distinguish between confounded image-acquisition based variability and cross-site population variability. Such statistical methods often require that datasets contain subjects or patient groups with similar clinical or demographic information to isolate the acquisition-based variability. To overcome this limitation, we consider cross-site MRI image harmonization as a style transfer problem rather than a domain transfer problem. Using a fully unsupervised deep-learning framework based on a generative adversarial network (GAN), we show that MR images can be harmonized by inserting the style information encoded from a single reference image, without knowing their site/scanner labels a priori . We trained our model using data from five large-scale multi-site datasets with varied demographics. Results demonstrated that our style-encoding model can harmonize MR images, and match intensity profiles, without relying on traveling subjects. This model also avoids the need to control for clinical, diagnostic, or demographic information. We highlight the effectiveness of our method for clinical research by comparing extracted cortical and subcortical features, brain-age estimates, and case-control effect sizes before and after the harmonization. We showed that our harmonization removed the cross-site variances, while preserving the anatomical information and clinical meaningful patterns. We further demonstrated that with a diverse training set, our method successfully harmonized MR images collected from unseen scanners and protocols, suggesting a promising novel tool for ongoing collaborative studies. Source code is released in USC-IGC/style_transfer_harmonization (github.com) .

Abstract Dramatic alterations in brain morphology, such as cortical thickness and sulcal folding, occur during the 3rd trimester of gestation which overlaps with the period of premature births. Here, we investigated the ability of the graph convolutional network (GCN) to predict brain age for preterm neonates by accounting for morphometrics measured on the cortical surface and the surface mesh topology as a sparse graph. Our findings demonstrate that GCN-based age prediction of preterm neonates (n=170; mean absolute error [MAE]: 1.06 weeks) outperformed conventional machine learning algorithms and deep learning methods that did not use topological information. We further evaluated how predicted brain age (PBA) emerges as a biologically meaningful index that characterizes the current status of brain development at the time of imaging. We hypothesized that the relative brain age (RBA; PBA minus chronological age) at scan reflects a combination of perinatal clinical factors, including preterm birth, birthweight, perinatal brain injuries, exposure to postnatal steroids, etc. We also hypothesized that RBA of neonatal scans may be associated with brain functional development in the future. To validate these hypotheses, we used general linear models. Furthermore, we established structural equation models (SEM) to determine the structural relationship between preterm birth (as a latent variable of birthweight and birth age), perinatal injuries (as a latent variable of three leading brain injuries), postnatal factors (as a latent variable of six clinical conditions), RBA at scan, and neurodevelopmental scores at 30 months. Our results suggest that low birthweight, chronic lung disease, and exposure to postnatal steroids impair cortical growth, as low RBA was significantly associated with these risks. Furthermore, RBA was associated with cognitive and language scores at 30 months. SEM analysis indicated that RBA mediated the influences of preterm birth and postnatal clinical factors, but not perinatal brain injuries, toward brain functional development at 30 months. The left middle cingulate cortex showed the most accurate prediction of brain age (MAE: 1.19 weeks), followed by left posterior and right middle cingulate cortices (1.21 weeks). These cingulate regions presented faster growth than others. RBAs of several frontal cortices significantly correlated with cognitive abilities at 30 months of age (n=50). Whereas, RBA of left Broca’s area, which is important for language production and comprehension, was associated with language functional scores. Overall, our results demonstrate the potential of the GCN in both predicting brain age and localizing regional growth that relates to postnatal factors and future neurodevelopmental outcome.

Abstract The blood-brain barrier (BBB) plays a pivotal role in protecting the central nervous system (CNS), shielding it from potential harmful entities. A natural decline of BBB function with aging has been reported in both animal and human studies, which may contribute to cognitive decline and neurodegenerative disorders. Limited data also suggest that being female may be associated with protective effects on BBB function. Here we investigated age and sex-dependent trajectories of perfusion and BBB water exchange rate (kw) across the lifespan in 186 cognitively normal participants spanning the ages of 8 to 92 years old, using a non-invasive diffusion prepared pseudo-continuous arterial spin labeling (DP-pCASL) MRI technique. We found that the pattern of BBB kw decline with aging varies across brain regions. Moreover, results from our DP-pCASL technique revealed a remarkable decline in BBB kw beginning in the early 60s, which was more pronounced in males. In addition, we observed sex differences in parietal and temporal regions. Our findings provide in vivo results demonstrating sex differences in the decline of BBB function with aging, which may serve as a foundation for future investigations into perfusion and BBB function in neurodegenerative and other brain disorders. Significance statement The blood-brain barrier (BBB) serves as a critical protection mechanism for the CNS. A natural decline of BBB function with aging has been reported in both animal and human studies, with possible differences in BBB function by sex. Using our MRI technique, DP-pCASL that measures water exchange rate (kw) without contrast in 186 participants from diverse race and age groups, we identified age and sex-specific patterns in BBB kw especially in parietal and temporal regions. We observed of a decline in kw beginning in the early 60s, especially in males. Our study unveils the dynamic spatiotemporal pattern of kw differences with age and sex, which serve as a foundation for understanding aberrations of BBB function in neurodegenerative and other brain disorders.

BACKGROUND: Early identification of large vessel occlusion (LVO) in patients with ischemic stroke is crucial for timely interventions. We propose a machine learning–based algorithm (JLK-CTL) that uses handcrafted features from noncontrast computed tomography to predict LVO. METHODS: We included patients with ischemic stroke who underwent concurrent noncontrast computed tomography and computed tomography angiography in seven hospitals. Patients from 5 of these hospitals, admitted between May 2011 and March 2015, were randomly divided into training and internal validation (9:1 ratio). Those from the remaining 2 hospitals, admitted between March 2021 and September 2021, were designated for external validation. From each noncontrast computed tomography scan, we extracted differences in volume, tissue density, and Hounsfield unit distribution between bihemispheric regions (striatocapsular, insula, M1–M3, and M4–M6, modified from the Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score). A deep learning algorithm was used to incorporate clot signs as an additional feature. Machine learning models, including ExtraTrees, random forest, extreme gradient boosting, support vector machine, and multilayer perceptron, as well as a deep learning model, were trained and evaluated. Additionally, we assessed the models’ performance after incorporating the National Institutes of Health Stroke Scale scores as an additional feature. RESULTS: Among 2919 patients, 83 were excluded. Across the training (n=2463), internal validation (n=275), and external validation (n=95) datasets, the mean ages were 68.5±12.4, 67.6±13.8, and 67.9±13.6 years, respectively. The proportions of men were 57%, 53%, and 59%, with LVO prevalences of 17.0%, 16.4%, and 26.3%, respectively. In the external validation, the ExtraTrees model achieved a robust area under the curve of 0.888 (95% CI, 0.850–0.925), with a sensitivity of 80.1% (95% CI, 72.0–88.1) and a specificity of 88.6% (95% CI, 84.7–92.5). Adding the National Institutes of Health Stroke Scale score to the ExtraTrees model increased sensitivity (from 80.1% to 92.1%) while maintaining specificity. CONCLUSIONS: Our algorithm provides reliable predictions of LVO using noncontrast computed tomography. By enabling early LVO identification, our algorithm has the potential to expedite the stroke workflow.

A ganglion cyst is a benign mass consisting of high-viscosity mucinous fluid. It can originate from the sheath of a tendon, peripheral nerve, or joint capsule. Compressive neuropathy caused by a ganglion cyst is rarely reported, with the majority of documented cases involving peroneal nerve palsy. To date, cases demonstrating both peroneal and tibial nerve palsies resulting from a ganglion cyst forming on a branch of the sciatic nerve have not been reported. In this paper, we present the case of a 74-year-old man visiting an outpatient clinic complaining of left-sided foot drop and sensory loss in the lower extremity, a lack of strength in his left leg, and a decrease in sensation in the leg for the past month without any history of trauma. Ankle dorsiflexion and great toe extension strength on the left side were Grade I. Ankle plantar flexion and great toe flexion were Grade II. We suspected peroneal and tibial nerve palsy and performed a screening ultrasound, which is inexpensive and rapid. In the operative field, several cysts were discovered, originating at the site where the sciatic nerve splits into peroneal and tibial nerves. After successful surgical decompression and a series of rehabilitation procedures, the patient’s neurological symptoms improved. There was no recurrence.

Accurate stroke lesion segmentation is a critical step in the neuroimaging processing pipeline to assess the relationship between post-stroke brain structure, function, and behavior. While many multimodal segmentation algorithms have been developed for acute stroke neuroimaging, few are effective with only a single T1-weighted (T1w) anatomical MRI. This is a critical gap because most stroke rehabilitation research relies on a single T1w MRI for defining the lesion. Although several attempts to automate the segmentation of chronic lesions on single-channel T1w MRI have been made, these approaches have not been systematically evaluated on a large dataset. Here, we performed an exhaustive review of the literature and identified one semi- and three fully automated approaches for segmentation of chronic stroke lesions using T1w MRI within the last ten years: Clusterize, Automated Lesion Identification, Gaussian naïve Bayes lesion detection, and LINDA. We evaluated each method on a large T1w stroke dataset (N=181) using visual and quantitative methods. LINDA was the most computationally expensive approach, but performed best across the three main evaluation metrics (median values: Dice Coefficient=0.50, Hausdorffs Distance=36.34 mm, and Average Symmetric Surface Distance = 4.97 mm), whereas the Gaussian Bayes method had the highest recall/least false positives (median=0.80). Segmentation accuracy in all automated methods were influenced by size (small: worst) and stroke territory (brainstem, cerebellum: worst) of the lesion. To facilitate reproducible science, we have made our analysis files publicly available online at https://github.com/npnl/elsa. We hope these findings are informative to future development of T1w lesion segmentation algorithms.

ABSTRACT The human brain grows the most dramatically during the perinatal and early postnatal periods, during which preterm birth or perinatal injury that may alter brain structure and lead to developmental anomalies. Thus, characterizing cortical thickness of developing brains remains an important goal. However, this task is often complicated by inaccurate cortical surface extraction due to small-size brains. Here, we propose a novel complex framework for the reconstruction of neonatal WM and pial surfaces, accounting for large partial volumes due to small-size brains. The proposed approach relies only on T1-weighted images unlike previous T2-weighted image-based approaches while only T1-weighted images are sometimes available under the different clinical/research setting. Deep neural networks are first introduced to the neonatal MRI pipeline to address the mis-segmentation of brain tissues. Furthermore, this pipeline enhances cortical boundary delineation using combined models of the CSF/GM boundary detection with edge gradient information and a new skeletonization of sulcal folding where no CSF voxels are seen due to the limited resolution. We also proposed a systematic evaluation using three independent datasets comprising 736 preterm and 97 term neonates. Qualitative assessment for reconstructed cortical surfaces shows that 86.9% are rated as accurate across the three site datasets. In addition, our landmark-based evaluation shows that the mean displacement of the cortical surfaces from the true boundaries was less than a voxel size (0.532±0.035mm). Evaluating the proposed pipeline (namely NEOCIVET 2.0) shows the robustness and reproducibility across different sites and different age-groups. The mean cortical thickness measured positively correlated with postmenstrual age (PMA) at scan (p<0.0001); Cingulate cortical areas grew the most rapidly whereas the inferior temporal cortex grew the least rapidly. The range of the cortical thickness measured was biologically congruent (1.3mm at 28 weeks of PMA to 1.8mm at term equivalent). Cortical thickness measured on T1 MRI using NEOCIVET 2.0 was compared with that on T2 using the established dHCP pipeline. It was difficult to conclude that either T1 or T2 imaging is more ideal to construct cortical surfaces. NEOCIVET 2.0 has been open to the public through CBRAIN ( https://mcin-cnim.ca/technology/cbrain/ ), a web-based platform for processing brain imaging data.

Abstract The developing cerebral cortex undergoes rapid microstructural and morphological changes throughout the third trimester. Recently, increased attention has been focused on the identification of imaging features that represent the underlying cortical cyto/myeloarchitecture driving intracortical myelination and the maturation of cortical gray matter (GM) and its adjacent superficial white matter (sWM). However, the characterization and spatiotemporal pattern of complex cyto/myeloarchitectural changes in this critical time period remain incompletely understood. Using 92 MRI scans from 78 preterm neonates (baseline: n□=□78, postmenstrual age=33.1±1.8 weeks; follow-up: n=14, 37.3±1.3), the current study leveraged combined T1/T2 intensity ratio and diffusion tensor imaging (DTI) measurements, including fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD), to characterize the cyto/myeloarchitectural architecture of cortical GM and its adjacent sWM in preterm neonates. DTI metrics during these weeks showed an overall linear developmental trajectory: FA decreased along with time in GM but increased in sWM; MD decreased in both GM and sWM. In contrast, T1/T2 measurements showed a distinctive parabolic developmental trajectory, revealing additional cyto/myeloarchitectural signature inferred. Furthermore, the spatiotemporal courses of T1/T2 ratio and DTI parameters were found to be regionally heterogeneous across the cerebral cortex, suggesting these imaging features’ specific relationship to regional cyto/myeloarchitectural maturation: faster T1/T2 ratio changes were found in the central, ventral, and temporal regions of GM and sWM, faster FA increases in anterior sWM areas, and faster MD decreases in GM and sWM central and cingulate areas. Taken together, our results may offer an explanation of the novel pattern of cyto/myeloarchitectural processes observed throughout the third trimester, including dendritic arborization, synaptogenesis, glial proliferation, as well as radial glial cell organization and apoptosis. Finally, T1/T2 ratio and DTI measurements were significantly associated with 1 year outcome scores of language and cognitive performance as well as perinatal clinical conditions, including intraventricular hemorrhage and chronic lung disease, demonstrating their potential as imaging biomarkers characterizing microstructural deviation in atypical neurodevelopment. Ultimately, with combined properties of cortical T1/T2 and DTI measurements, this study provides unique insights into the cellular processes and associated developmental mechanisms during the critical development of the third trimester.