Objective Brain–computer interfaces (BCIs) could potentially be used to interact with pathological brain signals to intervene and ameliorate their effects in disease states. Here, we provide proof‐of‐principle of this approach by using a BCI to interpret pathological brain activity in patients with advanced Parkinson disease (PD) and to use this feedback to control when therapeutic deep brain stimulation (DBS) is delivered. Our goal was to demonstrate that by personalizing and optimizing stimulation in real time, we could improve on both the efficacy and efficiency of conventional continuous DBS. Methods We tested BCI‐controlled adaptive DBS (aDBS) of the subthalamic nucleus in 8 PD patients. Feedback was provided by processing of the local field potentials recorded directly from the stimulation electrodes. The results were compared to no stimulation, conventional continuous stimulation (cDBS), and random intermittent stimulation. Both unblinded and blinded clinical assessments of motor effect were performed using the Unified Parkinson's Disease Rating Scale. Results Motor scores improved by 66% (unblinded) and 50% (blinded) during aDBS, which were 29% ( p = 0.03) and 27% ( p = 0.005) better than cDBS, respectively. These improvements were achieved with a 56% reduction in stimulation time compared to cDBS, and a corresponding reduction in energy requirements ( p < 0.001). aDBS was also more effective than no stimulation and random intermittent stimulation. Interpretation BCI‐controlled DBS is tractable and can be more efficient and efficacious than conventional continuous neuromodulation for PD. Ann Neurol 2013;74:449–457

The extent of synchronization within and between the nuclei of the basal ganglia is unknown in Parkinson9s disease. The question is an important one because synchronization will increase postsynaptic efficacy at subsequent projection targets. We simultaneously recorded local potentials (LPs) from the globus pallidus interna (GPi) and subthalamic nucleus (STN) in four awake patients after neurosurgery for Parkinson9s disease. Nuclei from both sides were recorded in two patients so that a total of six ipsilateral GPi–STN LP recordings were made. Without medication, the power within and the coherence between the GPi and STN was dominated by activity with a frequency <30 Hz. Treatment with the dopamine precursor levodopa reduced the low-frequency activity and resulted in a new peak at ∼70 Hz. This was evident in the power spectrum from STN and GPi and in the coherence between these nuclei. The phase relationship between the nuclei varied in a complex manner according to frequency band and the presence of exogenous dopaminergic stimulation. Synchronization of activity does occur between pallidum and STN, and its pattern is critically dependent on the level of dopaminergic activity.

Preface To The New Edition Preface Part I - 354 -385 Chronological Table A Africa Monica Education 'Wisdom' Manichaeism Friends Success Part II - 386-395 Chronological Table B Ambrose The Platonists 'Philosophy' Christianae Vitae Otium: Cassiciacum Ostia Servus Dei: Thagaste Presbyter Ecclesiae Catholicae: Hippo The Lost Future The 'Confessions' Part III - 395-410 Chronological Table C Hippo Regius Saluberrima consilia Ubi Ecclesia? Instantia Disciplina Populus Dei Doctrina Christiana 'Seek His Face Evermore' Part IV - 410-420 Chronological Table D Senectus Mundi Magnum opus et arduum Civitas peregrina Unity Achieved Pelagius And Pelagianism Causa Gratiae Fundatissima Fides Part V - 420-430 Chronological Table E Julian of Eclanum Predestination Old Age The End Of Roman Africa Death Epilogue New Evidence New Directions Bibliography Index

To study the position of the holy man in Late Roman society is to risk telling in one's own words a story that has often been excellently told before. In vivid essays, Norman Baynes has brought the lives of the saints to the attention of the social and religious historian of Late Antiquity. The patient work of the Bollandists has increased and clarified a substantial dossier of authentic narratives. These lives have provided the social historian with most of what he knows of the life of the average man in the Eastern Empire. They illuminate the variety and interaction of the local cultures of the Near East. The holy men themselves have been carefully studied, both as figures in the great Christological controversies of the fifth and sixth centuries, and as the arbiters of the distinctive traditions of Byzantine piety and ascetic theology. The intention of this paper is to follow well known paths of scholarship on all these topics, while asking two basic questions: why did the holy man come to play such an important rôle in the society, of the fifth and sixth centuries ? What light do his activities throw on the values and functioning of a society that was prepared to concede him such importance? It is as well to ask such elementary questions. For there is a danger that the holy man may be taken for granted as part of the Byzantine scene. Most explanations of his position are deceptively easy.

A method for estimating the parameters of hidden Markov models of speech is described. Parameter values are chosen to maximize the mutual information between an acoustic observation sequence and the corresponding word sequence. Recognition results are presented comparing this method with maximum likelihood estimation.

Abstract Strong synchronization of neuronal activity occurs in the 8–35 Hz band in the subthalamic nucleus (STN) of patients with Parkinson's disease (PD) and is evident as oscillatory local field potential (LFP) activity. To test whether such synchronization may contribute to bradykinesia and rigidity, we sought correlations between the suppression of synchronization at 8–35 Hz in STN and the reduction in Parkinsonism with levodopa. LFPs were recorded on and off medication from STN deep‐brain stimulation electrodes in nine PD patients. LFP power was calculated over the frequencies of the most prominent spectral peak within the 8–35 Hz frequency band on each of 17 sides (off medication), and over the frequencies of any peak in the 60–90 Hz band, if present (seven sides, on medication). Levodopa‐induced reduction of LFP power over these two frequency ranges was then correlated with improvement in motor impairment as assessed by the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS). The reduction in peak activity in the 8–35 Hz band with levodopa positively correlated with the improvement in the contralateral hemibody motor UPDRS score with levodopa ( r = 0.811, P < 0.001) as well as with hemibody subscores of akinesia‐rigidity ( r = 0.835, P < 0.001), but not tremor. A trend for negative correlations was found between peak 60–90 Hz LFP power and UPDRS hemibody score, suggesting that positive correlations were relatively frequency‐specific. Our results support a link between levodopa‐induced improvements in bradykinesia and rigidity and reductions in population synchrony at frequencies < 35 Hz in the region of the STN in patients with PD.

High-frequency stimulation (HFS) of the subthalamic nucleus (STN) is a well-established therapy for patients with severe Parkinson9s disease (PD), but its mechanism of action is unclear. Exaggerated oscillatory synchronization in the β (13–30 Hz) frequency band has been associated with bradykinesia in patients with PD. Accordingly, we tested the hypothesis that the clinical benefit exerted by STN HFS is accompanied by suppression of local β activity. To this end, we explored the after effects of STN HFS on the oscillatory local field potential (LFP) activity recorded from the STN immediately after the cessation of HFS in 11 PD patients. Only patients that demonstrated a temporary persistence of clinical benefit after cessation of HFS were analyzed. STN HFS led to a significant reduction in STN LFP β activity for 12 s after the end of stimulation and a decrease in motor cortical–STN coherence in the β band over the same time period. The reduction in LFP β activity correlated with the movement amplitude during a simple motor task, so that a smaller amount of β activity was associated with better task performance. These features were absent when power in the 5–12 Hz frequency band was considered. Our findings suggest that HFS may act by modulating pathological patterns of synchronized oscillations, specifically by reduction of pathological β activity in PD.

Although the basal ganglia play an important role in self‐generated movement, their involvement in externally paced voluntary movement is less clear. We recorded local field potentials (LFPs) from the region of the subthalamic nuclei of eight patients with Parkinson’s disease during the performance of a warned reaction time task in which an imperative cue instructed the subject to move or not to move. In ‘go’ trials, LFP activity in the beta frequency band (∼20 Hz) decreased prior to movement, with an onset latency that strongly correlated with mean reaction time across patients. This was followed by a late post‐movement increase in beta power. In contrast, in ‘nogo’ trials the beta power drop following imperative signals was prematurely terminated compared with go trials and reversed into an early beta power increase. These differences were manifest as power increases when go trials were subtracted from nogo trials. In six patients these relative beta power increases in nogo–go difference trials were of shorter latency than the respective reaction time. The findings suggest that, firstly, the subthalamic nucleus is involved in the preparation of externally paced voluntary movements in humans and, secondly, the degree of synchronization of subthalamic nucleus activity in the beta band may be an important determinant of whether motor programming and movement initiation is favoured or suppressed.

Neurons have a striking tendency to engage in oscillatory activities. One important type of oscillatory activity prevalent in the motor system occurs in the beta frequency band, at about 20 Hz. It is manifest during the maintenance of tonic contractions and is suppressed prior to and during voluntary movement. This and other correlative evidence suggests that beta activity might promote tonic contraction, while impairing motor processing related to new movements. Hence, bursts of beta activity in the cortex are associated with a strengthening of the motor effects of sensory feedback during tonic contraction and with reductions in the velocity of voluntary movements. Moreover, beta activity is increased when movement has to be resisted or voluntarily suppressed. Here we use imperceptible transcranial alternating-current stimulation to entrain cortical activity at 20 Hz in healthy subjects and show that this slows voluntary movement. The present findings are the first direct evidence of causality between any physiological oscillatory brain activity and concurrent motor behavior in the healthy human and help explain how the exaggerated beta activity found in Parkinson's disease can lead to motor slowing in this illness.

Synchronised neuronal oscillations at beta frequencies are prevalent in the human motor system, but their function is unclear. In this Opinion article, we propose that the levels of beta oscillations provide a measure of the likelihood that a new voluntary action will need to be actuated. Oscillatory beta activity is in turn modulated by net dopamine levels at sites of cortical input to the basal ganglia. We hypothesise that net dopamine levels are modulated in response to salient internal and external cues. Crucially, the resulting modulation of beta activity is predictive, enabling the appropriate prospective resourcing and preparation of potential actions. Loss of dopamine, as in Parkinson's disease, annuls this function, unless net dopaminergic activity can be elevated through medication.