Fibroblast-specific Il-11 expression causes heart and kidney fibrosis and organ failure, whereas IL-11 inhibition prevents fibroblast activation and organ fibrosis, indicating that IL-11 inhibition is a potential therapeutic strategy to treat fibrotic diseases. Fibrosis—the overproduction of fibrous connective tissue—is a feature of many diseases and can contribute to pathology by causing scarring, thickening of tissue and interference with normal organ function. In the heart, fibrosis can cause mechanical and electrical dysfunction. Stuart Cook and colleagues identify a protein that has a crucial role in cardiac fibrosis: the cytokine IL-11. They find that, in primary human cardiac fibroblasts, transcription of IL-11 is a dominant response to transforming growth factor beta (TGFβ) exposure and that it is required for the pro-fibrotic effect of TGFβ. Loss of IL-11 reduced fibrosis in three preclinical models of cardiovascular fibrosis, leading the authors to propose IL-11 as a therapeutic target. Fibrosis is a common pathology in cardiovascular disease1. In the heart, fibrosis causes mechanical and electrical dysfunction1,2 and in the kidney, it predicts the onset of renal failure3. Transforming growth factor β1 (TGFβ1) is the principal pro-fibrotic factor4,5, but its inhibition is associated with side effects due to its pleiotropic roles6,7. We hypothesized that downstream effectors of TGFβ1 in fibroblasts could be attractive therapeutic targets and lack upstream toxicity. Here we show, using integrated imaging–genomics analyses of primary human fibroblasts, that upregulation of interleukin-11 (IL-11) is the dominant transcriptional response to TGFβ1 exposure and required for its pro-fibrotic effect. IL-11 and its receptor (IL11RA) are expressed specifically in fibroblasts, in which they drive non-canonical, ERK-dependent autocrine signalling that is required for fibrogenic protein synthesis. In mice, fibroblast-specific Il11 transgene expression or Il-11 injection causes heart and kidney fibrosis and organ failure, whereas genetic deletion of Il11ra1 protects against disease. Therefore, inhibition of IL-11 prevents fibroblast activation across organs and species in response to a range of important pro-fibrotic stimuli. These results reveal a central role of IL-11 in fibrosis and we propose that inhibition of IL-11 is a potential therapeutic strategy to treat fibrotic diseases.

For healthspan and lifespan, ERK, AMPK and mTORC1 represent critical pathways and inflammation is a centrally important hallmark

Abstract Following lung injury, alveolar regeneration is characterized by the transformation of alveolar type 2 (AT2) cells, via a transitional KRT8+ state, into alveolar type 1 (AT1) cells. In lung disease, dysfunctional intermediate cells accumulate, AT1 cells are diminished and fibrosis occurs. Using single cell RNA sequencing datasets of human interstitial lung disease, we found that interleukin-11 (IL11) is specifically expressed in aberrant KRT8 expressing KRT5-/KRT17+ and basaloid cells. Stimulation of AT2 cells with IL11 or TGFβ1 caused EMT, induced KRT8+ and stalled AT1 differentiation, with TGFβ1 effects being IL11 dependent. In bleomycin injured mouse lung, IL11 was increased in AT2-derived KRT8+ cells and deletion of Il11ra1 in lineage labeled AT2 cells reduced KRT8+ expression, enhanced AT1 differentiation and promoted alveolar regeneration, which was replicated in therapeutic studies using anti-IL11. These data show that IL11 maintains AT2 cells in a dysfunctional transitional state, impairs AT1 differentiation and blocks alveolar regeneration across species. Teaser Interleukin-11 stalls type 2-to-type 1 alveolar epithelial cell differentiation and prevents lung regeneration

Abstract Human ageing is associated with metabolic dysfunction, sarcopenia and frailty that taken together reduce healthspan. For age-associated diseases and lifespan, ERK, AMPK and mTORC1 represent critical pathways, across species 1–7 . Here we examined the hypothesis that IL11, recently shown to regulate ERK/mTORC1, is an inflammaging factor important for healthspan. As mice age, IL11 is progressively upregulated in liver, skeletal muscle, and fat to stimulate an ERK/AMPK/mTORC1 axis of cellular, tissue- and organismal-level ageing pathologies. In old mice, deletion of Il11 or Il11ra1 protects against metabolic multi-morbidity, sarcopenia, and frailty. Administration of anti-IL11 therapy to elderly mice for six months reactivates an age-repressed program of white fat beiging, reverses metabolic dysfunction, restores muscle function, and reduces frailty. Across studies, inhibition of IL11 lowers epigenetic age, reduces telomere attrition, and preserves mitochondrial function. Towards clinical translation, we generated, humanised, and engineered a neutralising, high-affinity IL11 antibody. These studies identify IL11 as a key inflammaging factor and therapeutic target for mammalian healthspan.

Background Accurate discrimination of benign and pathogenic rare variation remains a priority for clinical genome interpretation. State-of-the-art machine learning tools are useful for genome-wide variant prioritisation but remain imprecise. Since the relationship between molecular consequence and likelihood of pathogenicity varies between genes with distinct molecular mechanisms, we hypothesised that a disease-specific classifier may outperform existing genome-wide tools.Methods We present a novel disease-specific variant classification tool, CardioBoost, that estimates the probability of pathogenicity for rare missense variants in inherited cardiomyopathies and arrhythmias, trained with variants of known clinical effect. To benchmark against state-of-the-art genome-wide pathogenicity classification tools, we assessed classification of hold-out test variants using both overall performance metrics, and metrics of high-confidence (>90%) classifications relevant to variant interpretation. We further evaluated the prioritisation of variants associated with disease and patient clinical outcomes, providing validations that are robust to potential mis-classification in gold-standard reference datasets.Results CardioBoost has higher discriminating power than published genome-wide variant classification tools in distinguishing between pathogenic and benign variants based on overall classification performance measures with the highest area under the Precision-Recall Curve as 91% for cardiomyopathies and as 96% for inherited arrhythmias. When assessed at high-confidence (>90%) classification thresholds, prediction accuracy is improved by at least 120% over existing tools for both cardiomyopathies and arrhythmias, with significantly improved sensitivity and specificity. Finally, CardioBoost improves prioritisation of variants significantly associated with disease, and stratifies survival of patients with cardiomyopathies, confirming biologically relevant variant classification.Conclusions We demonstrate that a disease-specific variant pathogenicity prediction tool outperforms state-of-the-art genome-wide tools for the classification of rare missense variants of uncertain significance for inherited cardiac conditions. To facilitate evaluation of CardioBoost, we provide pre-computed pathogenicity scores for all possible rare missense variants in genes associated with cardiomyopathies and arrhythmias ( ). Our results also highlight the need to develop and evaluate variant classification tools focused on specific diseases and clinical application contexts. Our proposed model for assessing variants in known disease genes, and the use of application-specific evaluations, is broadly applicable to improve variant interpretation across a wide range of Mendelian diseases.* CM : (Inherited) Cardiomyopathy FNR : False Negative Rate FPR : False Positive Rate gnomAD : Genome Aggregation Database release 2.0 HGMD : Human Genetics Mutation Database Pro version 201712 HR : Hazard Ratio IAS : Inherited Arrhythmia Syndrome ICC : Inherited Cardiac Condition NPV : Negative Predictive Value OMGL : Oxford Medical Genetics Laboratory OR : Odds Ratio PPV : Positive Predictive Value PR-AUC : Area under the Precision-Recall Curve Pr : Probability of pathogenicity ROC-AUC : Area under the Receiver Operating Characteristic Curve SHaRe : Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry version 2019Q3 TNR : True Negative Rate TPR : True Positive Rate VUS : Variant of Uncertain Significance DM : Disease Mutation ExAC : Exome Aggregation Consortium release 0.3 LMM : Laboratory of Molecular Medicine MCC : Matthews Correlation Coefficient RBH : Royal Brompton & Harefield Hospitals NHS Trust

Background: Fibrosis is a common pathology in many cardiac disorders and is driven by the activation of resident fibroblasts. The global post-transcriptional mechanisms underlying fibroblast-to-myofibroblast conversion in the heart have not been explored. Methods: Genome-wide changes of RNA transcription and translation during human cardiac fibroblast activation were monitored with RNA sequencing and ribosome profiling. We then used miRNA- and RNA-binding protein-based analyses to identify translational regulators of fibrogenic genes. To reveal post-transcriptional mechanisms in the human fibrotic heart, we then integrated our findings with cardiac ribosome occupancy levels of 30 dilated cardiomyopathy patients. Results: We generated nucleotide-resolution translatome data during the TGFβ1-driven cellular transition of human cardiac fibroblasts to myofibroblasts. This identified dynamic changes of RNA transcription and translation at several time points during the fibrotic response, revealing transient and early-responder genes. Remarkably, about one-third of all changes in gene expression in activated fibroblasts are subject to translational regulation and dynamic variation in ribosome occupancy affects protein abundance independent of RNA levels. Targets of RNA-binding proteins were strongly enriched in post-transcriptionally regulated genes, suggesting genes such as MBNL2 can act as translational activators or repressors. Ribosome occupancy in the hearts of patients with dilated cardiomyopathy suggested an extensive post-transcriptional regulatory network underlying cardiac fibrosis. Key network hubs include RNA-binding proteins such as PUM2 and QKI that work in concert to regulate the translation of target transcripts in human diseased hearts. Conclusions: We reveal widespread translational effects of TGFβ1 and define novel post-transcriptional events that control the fibroblast-to-myofibroblast transition. Regulatory networks that affect ribosome occupancy in fibroblasts are paralleled in human heart disease. Our findings show the central importance of translational control in fibrosis and highlight novel pathogenic mechanisms in heart failure.

Despite growing adoption of consumer wearables, the potential for sleep metrics from these devices to contribute to sleep-related biomedical research remains largely uncharacterized. Here we analyze sleep tracking data, along with questionnaire responses and multi-modal phenotypic data, generated from 482 normal volunteers. First, we provide a detailed comparison of wearable-derived and self-reported sleep metrics, particularly total sleep time (TST) and sleep efficiency (SE). We then identified demographic, socioeconomic and lifestyle factors associated with wearable-derived sleep duration. We also analyzed our multi-modal phenotypic data and showed that wearable-derived TST and SE are associated with various cardiovascular disease risk markers, whereas self-reported measures were not. Using whole- genome sequencing data, we estimated leukocyte telomere length and showed that volunteers with insufficient sleep also exhibit premature telomere attrition. Our study highlights the potential for sleep metrics generated by consumer wearables to provide novel insights into data generated from population cohort studies.