Author summary Schizophrenia is a severe psychiatric disorder with a lifetime risk of about 1% world-wide. Most large schizophrenia genetic studies have studied people of primarily European ancestry, potentially missing important biological insights. Here we present a study of East Asian participants (22,778 schizophrenia cases and 35,362 controls), identifying 21 genome-wide significant schizophrenia associations in 19 genetic loci. Over the genome, the common genetic variants that confer risk for schizophrenia have highly similar effects in those of East Asian and European ancestry (r g =0.98), indicating for the first time that the genetic basis of schizophrenia and its biology are broadly shared across these world populations. A fixed-effect meta-analysis including individuals from East Asian and European ancestries revealed 208 genome-wide significant schizophrenia associations in 176 genetic loci (53 novel). Trans-ancestry fine-mapping more precisely isolated schizophrenia causal alleles in 70% of these loci. Despite consistent genetic effects across populations, polygenic risk models trained in one population have reduced performance in the other, highlighting the importance of including all major ancestral groups with sufficient sample size to ensure the findings have maximum relevance for all populations.

Abstract It is a long standing question as to which genes define the characteristic facial features among different ethnic groups. In this study, we use Uyghurs, an ancient admixed population to query the genetic bases why Europeans and Han Chinese look different. Facial traits were analyzed based on high-dense 3D facial images; numerous biometric spaces were examined for divergent facial features between European and Han Chinese, ranging from inter-landmark distances to dense shape geometrics. Genome-wide association analyses were conducted on a discovery panel of Uyghurs. Six significant loci were identified four of which, rs1868752, rs118078182, rs60159418 at or near UBASH3B, COL23A1, PCDH7 and rs17868256 were replicated in independent cohorts of Uyghurs or Southern Han Chinese. A prospective model was also developed to predict 3D faces based on top GWAS signals, and tested in hypothetic forensic scenarios.

As a chromosome is sliced into pieces by recombination after entering an admixed population, ancestral tracks of chromosomes are shortened with the pasting of generations. The length distribution of ancestral tracks reflects information of recombination and thus can be used to infer the histories of admixed populations. Previous studies have shown that inference based on ancestral tracks is powerful in recovering the histories of admixed populations. However, population histories are always complex, and previous studies only deduced the length distribution of ancestral tracks under very simple admixture models. The deduction of length distribution of ancestral tracks under a more general model will greatly elevate the power in inferring population histories. Here we first deduced the length distribution of ancestral tracks under a general model in an admixed population, and proposed general principles in parameter estimation and model selection with the length distribution. Next, we focused on studying the length distribution of ancestral tracks and its applications under three typical admixture models, which were all special cases of our general model. Extensive simulations showed that the length distribution of ancestral tracks was well predicted by our theoretical models. We further developed a new method based on the length distribution of ancestral tracks and good performance was observed when it was applied in inferring population histories under the three typical models. Notably, our method was insensitive to demographic history, sample size and threshold to discard short tracks. Finally, we applied our method in African Americans and Mexicans from the HapMap dataset, and several South Asian populations from the Human Genome Diversity Project dataset. The results showed that the histories of African Americans and Mexicans matched the historical records well, and the population admixture history of South Asians was very complex and could be traced back to around 100 generations ago.

Previous research reported that Papua New Guineans (PNG) and Australians contain introgressions from Denisovans. Here we present a genome-wide analysis of Denisovan introgressions in PNG and Australians. We firstly developed a two-phase method to detect Denisovan introgressions from whole-genome sequencing data. This method has relatively high detection power (79.74%) and low false positive rate (2.44%) based on simulations. Using this method, we identified 1.34 Gb of Denisovan introgressions from sixteen PNG and four Australian genomes, in which we identified 38,877 Denisovan introgressive alleles (DIAs). We found that 78 Denisovan introgressions were under positive selection. Genes located in the 78 introgressions are related to evolutionarily important functions, such as spermatogenesis, fertilization, cold acclimation, circadian rhythm, development of brain, neural tube, face, and olfactory pit, immunity, etc. We also found that 121 DIAs are missense. Genes harboring the 121 missense DIAs are also related to evolutionarily important functions, such as female pregnancy, development of face, lung, heart, skin, nervous system, and male gonad, visual and smell perception, response to heat, pain, hypoxia, and UV, lipid transport, metabolism, blood coagulation, wound healing, aging, etc. Taken together, this study suggests that Denisovan introgressions in PNG and Australians are evolutionarily important, and may help PNG and Australians in local adaptation. In this study, we also proposed a method that could efficiently identify archaic hominin introgressions in modern non-African genomes.

CRISPR-Cas9 is a widely-used genome editing tool, but its off-target effect remains a concern, especially in view of future clinical applications. Non-human primates (NHPs) share close genetic and physiological similarities with humans, making them an ideal preclinical model for developing Cas9-based therapies. However, no comprehensive in vivo off-target assessment has been conducted in NHPs. Here we performed whole genome trio sequencing of Cas9-treated monkeys. We found they only carried a small number of de novo mutations that can be explained by expected spontaneous mutations, and no unexpected mutations were detected.

The ancestral tracks in admixed genomes are of valuable information for population history inference. A few methods have been developed to infer admixture history based on ancestral tracks. Nonetheless, these methods suffered the same flaw that only population admixture history under some specific models can be inferred. In addition, the inference of history might be biased or even unreliable if the specific model is deviated from the real situation. To address this problem, we firstly proposed a general discrete admixture model to describe the admixture history with multiple ancestral populations and multiple-wave admixtures. We next deduced the length distribution of ancestral tracks under the general discrete admixture model. We further developed a new method, MultiWaver, to explore the multiple-wave admixture histories. Our method could automatically determine an optimal admixture model based on the length distribution of ancestral tracks, and estimate the corresponding parameters under this optimal model. Specifically, we used a likelihood ratio test (LRT) to determine the number of admixture waves, and implemented an expectation??maximization (EM) algorithm to estimate parameters. We used simulation studies to validate the reliability and effectiveness of our method. Finally, good performance was observed when our method was applied to real datasets of African Americans, Mexicans, Uyghurs, and Hazaras.

Background: Population admixture has been a common phenomenon in human, animals and plants, and plays a very important role in shaping individual genetic architecture and population genetic diversity. Inference of population admixture, however, is challenging and typically relies on in silico simulation. We are aware of the lack of a computer tool for such a purpose, especially a simulator is not available for generating data under various and complex admixture scenarios. Results: Here we developed a forward-time simulator (AdmixSim) under standard Wright Fisher model, which can simulate admixed populations with: 1) multiple ancestral populations; 2) multiple waves of admixture events; 3) fluctuating population size; and 4) fluctuating admixture proportions. Results of analysis of the simulated data by AdmixSim show that our simulator can fast and accurately generate data resemble real one. We included in AdmixSim all possible parameters that allow users to modify and simulate any kinds of admixture scenarios easily so that it is very flexible. AdmixSim records recombination break points and trace of each chromosomal segment from different ancestral populations, with which users can easily do further analysis and comparative studies with empirical data. Conclusions: AdmixSim is expected to facilitate the study of population admixture by providing a simulation framework with flexible implementation of various admixture models and parameters.

The human face represents a combined set of highly heritable phenotypes, but knowledge on its genetic architecture remains limited despite the relevance for various fields of science and application. A series of genome-wide association studies on 78 facial shape phenotypes quantified from 3-dimensional facial images of 10,115 Europeans identified 24 genetic loci reaching genome-wide significant association, among which 17 were previously unreported. A multi-ethnic study in additional 7,917 individuals confirmed 13 loci including 8 unreported ones. A global map of polygenic face scores assembled facial features in major continental groups consistent with anthropological knowledge. Analyses of epigenomic datasets from cranial neural crest cells revealed abundant cis-regulatory activities at the face-associated genetic loci. Luciferase reporter assays in neural crest progenitor cells highlighted enhancer activities of several face-associated DNA variants. These results substantially advance our understanding of the genetic basis underlying human facial variation and provide candidates for future in-vivo functional studies.

Structural variants (SVs) may play important roles in human adaption to extreme environments such as high altitude but have been under-investigated. Here, combining long-read sequencing with multiple scaffolding techniques, we assembled a high-quality Tibetan genome (ZF1), with a contig N50 length of 24.57 mega-base pairs (Mb) and a scaffold N50 length of 58.80 Mb. The ZF1 assembly filled 80 remaining N-gaps (0.25 Mb in total length) in the reference human genome (GRCh38). Markedly, we detected 17,900 SVs, among which the ZF1-specific SVs are enriched in GTPase activity that is required for activation of the hypoxic pathway. Further population analysis uncovered a 163-bp intronic deletion in the MKL1 gene showing large divergence between highland Tibetans and lowland Han Chinese. This deletion is significantly associated with lower systolic pulmonary arterial pressure, one of the key adaptive physiological traits in Tibetans. Moreover, with the use of the high quality de novo assembly, we observed a much higher rate of genome-wide archaic hominid (Altai Neanderthal and Denisovan) shared non-reference sequences in ZF1 (1.32%-1.53%) compared to other East Asian genomes (0.70%-0.98%), reflecting a unique genomic composition of Tibetans. One such archaic-hominid shared sequence, a 662-bp intronic insertion in the SCUBE2 gene, is enriched and associated with better lung function (the FEV1/FVC ratio) in Tibetans. Collectively, we generated the first high-resolution Tibetan reference genome, and the identified SVs may serve as valuable resources for future evolutionary and medical studies.

To infer the histories of population admixture, one important challenge with methods based on the admixture linkage disequilibrium (ALD) is to get rid of the effect of source LD (SLD) which is directly inherited from source populations. In previous methods, only the decay curve of weighted LD between pairs of sites whose genetic distance were larger than a certain starting distance was fitted by single or multiple exponential functions, for the inference of recent single- or multiple-wave of admixture. However, the effect of SLD has not been well defined and no tool has been developed to estimate the effect of SLD on weighted LD decay. In this study, we defined the SLD in the formularized weighted LD statistic under the two-way admixture model, and proposed polynomial spectrum (p-spectrum) to study the weighted SLD and weighted LD. We also found reference populations could be used to reduce the SLD in weighted LD statistic. We further developed a method, iMAAPs, to infer Multiple-wave Admixture by fitting ALD using Polynomial spectrum. We evaluated the performance of iMAAPs under various admixture models in simulated data and applied iMAAPs into analysis of genome-wide single nucleotide polymorphism data from the Human Genome Diversity Project (HGDP) and the HapMap Project. We showed that iMAAPs is a considerable improvement over other current methods and further facilitates the inference of the histories of complex population admixtures.