The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study because reduced reproduction rates result in negative selection pressure on risk alleles. To date, some copy number variations have been linked to schizophrenia but the studies have been relatively small. Now two independent large-scale genome-wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus but also reveal novel associations. In the first study, a collaboration between SGENE and partners, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. In the second study, by the International Schizophrenia Consortium, deletions were also reported on these chromosomes, as was greater overall frequency of copy number variation in the genome. The genetics of schizophrenia and other mental disorders are complex and poorly understood, and made even harder to study due to reduced reproduction resulting in negative selection pressure on risk alleles. Two independent large-scale genome wide studies of thousands of patients and controls by two international consortia confirm a previously identified locus, but also reveal novel associations. In this study, de novo (spontaneous) copy number variants are reported on chromosomes 1 and 15. Reduced fecundity, associated with severe mental disorders1, places negative selection pressure on risk alleles and may explain, in part, why common variants have not been found that confer risk of disorders such as autism2, schizophrenia3 and mental retardation4. Thus, rare variants may account for a larger fraction of the overall genetic risk than previously assumed. In contrast to rare single nucleotide mutations, rare copy number variations (CNVs) can be detected using genome-wide single nucleotide polymorphism arrays. This has led to the identification of CNVs associated with mental retardation4,5 and autism2. In a genome-wide search for CNVs associating with schizophrenia, we used a population-based sample to identify de novo CNVs by analysing 9,878 transmissions from parents to offspring. The 66 de novo CNVs identified were tested for association in a sample of 1,433 schizophrenia cases and 33,250 controls. Three deletions at 1q21.1, 15q11.2 and 15q13.3 showing nominal association with schizophrenia in the first sample (phase I) were followed up in a second sample of 3,285 cases and 7,951 controls (phase II). All three deletions significantly associate with schizophrenia and related psychoses in the combined sample. The identification of these rare, recurrent risk variants, having occurred independently in multiple founders and being subject to negative selection, is important in itself. CNV analysis may also point the way to the identification of additional and more prevalent risk variants in genes and pathways involved in schizophrenia.

Based on its symptoms, schizophrenia has been considered a discrete disease, and yet genome-wide association studies for copy number variations (CNVs) associated with the disease have revealed that some CNVs confer high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders. But CNVs can affect several genes. Now, a genome-wide association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate immunity, brain development, memory and cognition in predisposition to schizophrenia. Here, in the first of three papers on the genetics of schizophrenia, a genome-wide association study of single nucleotide polymorphisms using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate perturbations in immunity, brain development, memory and cognition in the predisposition to schizophrenia. Schizophrenia is a complex disorder, caused by both genetic and environmental factors and their interactions. Research on pathogenesis has traditionally focused on neurotransmitter systems in the brain, particularly those involving dopamine. Schizophrenia has been considered a separate disease for over a century, but in the absence of clear biological markers, diagnosis has historically been based on signs and symptoms. A fundamental message emerging from genome-wide association studies of copy number variations (CNVs) associated with the disease is that its genetic basis does not necessarily conform to classical nosological disease boundaries. Certain CNVs confer not only high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders1,2,3. The structural variations associated with schizophrenia can involve several genes and the phenotypic syndromes, or the ‘genomic disorders’, have not yet been characterized4. Single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide association studies with the potential to implicate individual genes in complex diseases may reveal underlying biological pathways. Here we combined SNP data from several large genome-wide scans and followed up the most significant association signals. We found significant association with several markers spanning the major histocompatibility complex (MHC) region on chromosome 6p21.3-22.1, a marker located upstream of the neurogranin gene (NRGN) on 11q24.2 and a marker in intron four of transcription factor 4 (TCF4) on 18q21.2. Our findings implicating the MHC region are consistent with an immune component to schizophrenia risk, whereas the association with NRGN and TCF4 points to perturbation of pathways involved in brain development, memory and cognition.

Intelligence is highly heritable1 and a major determinant of human health and well-being2. Recent genome-wide meta-analyses have identified 24 genomic loci linked to variation in intelligence3-7, but much about its genetic underpinnings remains to be discovered. Here, we present a large-scale genetic association study of intelligence (n = 269,867), identifying 205 associated genomic loci (190 new) and 1,016 genes (939 new) via positional mapping, expression quantitative trait locus (eQTL) mapping, chromatin interaction mapping, and gene-based association analysis. We find enrichment of genetic effects in conserved and coding regions and associations with 146 nonsynonymous exonic variants. Associated genes are strongly expressed in the brain, specifically in striatal medium spiny neurons and hippocampal pyramidal neurons. Gene set analyses implicate pathways related to nervous system development and synaptic structure. We confirm previous strong genetic correlations with multiple health-related outcomes, and Mendelian randomization analysis results suggest protective effects of intelligence for Alzheimer's disease and ADHD and bidirectional causation with pleiotropic effects for schizophrenia. These results are a major step forward in understanding the neurobiology of cognitive function as well as genetically related neurological and psychiatric disorders.

There is considerable variability in the susceptibility of smokers to develop chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The only known genetic risk factor is severe deficiency of α1-antitrypsin, which is present in 1–2% of individuals with COPD. We conducted a genome-wide association study (GWAS) in a homogenous case-control cohort from Bergen, Norway (823 COPD cases and 810 smoking controls) and evaluated the top 100 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the family-based International COPD Genetics Network (ICGN; 1891 Caucasian individuals from 606 pedigrees) study. The polymorphisms that showed replication were further evaluated in 389 subjects from the US National Emphysema Treatment Trial (NETT) and 472 controls from the Normative Aging Study (NAS) and then in a fourth cohort of 949 individuals from 127 extended pedigrees from the Boston Early-Onset COPD population. Logistic regression models with adjustments of covariates were used to analyze the case-control populations. Family-based association analyses were conducted for a diagnosis of COPD and lung function in the family populations. Two SNPs at the α-nicotinic acetylcholine receptor (CHRNA 3/5) locus were identified in the genome-wide association study. They showed unambiguous replication in the ICGN family-based analysis and in the NETT case-control analysis with combined p-values of 1.48×10−10, (rs8034191) and 5.74×10−10 (rs1051730). Furthermore, these SNPs were significantly associated with lung function in both the ICGN and Boston Early-Onset COPD populations. The C allele of the rs8034191 SNP was estimated to have a population attributable risk for COPD of 12.2%. The association of hedgehog interacting protein (HHIP) locus on chromosome 4 was also consistently replicated, but did not reach genome-wide significance levels. Genome-wide significant association of the HHIP locus with lung function was identified in the Framingham Heart study (Wilk et al., companion article in this issue of PLoS Genetics; doi:10.1371/journal.pgen.1000429). The CHRNA 3/5 and the HHIP loci make a significant contribution to the risk of COPD. CHRNA3/5 is the same locus that has been implicated in the risk of lung cancer.

We report a genome-wide assessment of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and copy number variants (CNVs) in schizophrenia. We investigated SNPs using 871 patients and 863 controls, following up the top hits in four independent cohorts comprising 1,460 patients and 12,995 controls, all of European origin. We found no genome-wide significant associations, nor could we provide support for any previously reported candidate gene or genome-wide associations. We went on to examine CNVs using a subset of 1,013 cases and 1,084 controls of European ancestry, and a further set of 60 cases and 64 controls of African ancestry. We found that eight cases and zero controls carried deletions greater than 2 Mb, of which two, at 8p22 and 16p13.11-p12.4, are newly reported here. A further evaluation of 1,378 controls identified no deletions greater than 2 Mb, suggesting a high prior probability of disease involvement when such deletions are observed in cases. We also provide further evidence for some smaller, previously reported, schizophrenia-associated CNVs, such as those in NRXN1 and APBA2. We could not provide strong support for the hypothesis that schizophrenia patients have a significantly greater "load" of large (>100 kb), rare CNVs, nor could we find common CNVs that associate with schizophrenia. Finally, we did not provide support for the suggestion that schizophrenia-associated CNVs may preferentially disrupt genes in neurodevelopmental pathways. Collectively, these analyses provide the first integrated study of SNPs and CNVs in schizophrenia and support the emerging view that rare deleterious variants may be more important in schizophrenia predisposition than common polymorphisms. While our analyses do not suggest that implicated CNVs impinge on particular key pathways, we do support the contribution of specific genomic regions in schizophrenia, presumably due to recurrent mutation. On balance, these data suggest that very few schizophrenia patients share identical genomic causation, potentially complicating efforts to personalize treatment regimens.

There is considerable interest in the use of next-generation sequencing to help diagnose unidentified genetic conditions, but it is difficult to predict the success rate in a clinical setting that includes patients with a broad range of phenotypic presentations.The authors present a pilot programme of whole-exome sequencing on 12 patients with unexplained and apparent genetic conditions, along with their unaffected parents. Unlike many previous studies, the authors did not seek patients with similar phenotypes, but rather enrolled any undiagnosed proband with an apparent genetic condition when predetermined criteria were met.This undertaking resulted in a likely genetic diagnosis in 6 of the 12 probands, including the identification of apparently causal mutations in four genes known to cause Mendelian disease (TCF4, EFTUD2, SCN2A and SMAD4) and one gene related to known Mendelian disease genes (NGLY1). Of particular interest is that at the time of this study, EFTUD2 was not yet known as a Mendelian disease gene but was nominated as a likely cause based on the observation of de novo mutations in two unrelated probands. In a seventh case with multiple disparate clinical features, the authors were able to identify homozygous mutations in EFEMP1 as a likely cause for macular degeneration (though likely not for other features).This study provides evidence that next-generation sequencing can have high success rates in a clinical setting, but also highlights key challenges. It further suggests that the presentation of known Mendelian conditions may be considerably broader than currently recognised.

Studies of human genetics, particularly genome-wide association studies (GWAS), have concentrated heavily on European populations, with individuals of African ancestry rarely represented. Reasons for this include the distribution of biomedical funding and the increased population structure and reduced linkage disequilibrium in African populations. Currently, few GWAS findings have clinical utility and, therefore, the field has not yet contributed to health-care disparities. As human genomics research progresses towards the whole-genome sequencing era, however, more clinically relevant results are likely to be discovered. As we discuss here, to avoid the genetics community contributing to healthcare disparities, it is important to adopt measures to ensure that populations of diverse ancestry are included in genomic studies, and that no major population groups are excluded. Studies of human genetics, particularly genome-wide association studies (GWAS), have concentrated heavily on European populations, with individuals of African ancestry rarely represented. Reasons for this include the distribution of biomedical funding and the increased population structure and reduced linkage disequilibrium in African populations. Currently, few GWAS findings have clinical utility and, therefore, the field has not yet contributed to health-care disparities. As human genomics research progresses towards the whole-genome sequencing era, however, more clinically relevant results are likely to be discovered. As we discuss here, to avoid the genetics community contributing to healthcare disparities, it is important to adopt measures to ensure that populations of diverse ancestry are included in genomic studies, and that no major population groups are excluded.

Despite the recognized clinical value of exome-based diagnostics, methods for comprehensive genomic interpretation remain immature. Diagnoses are based on known or presumed pathogenic variants in genes already associated with a similar phenotype. Here, we extend this paradigm by evaluating novel bioinformatics approaches to aid identification of new gene-disease associations.We analyzed 119 trios to identify both diagnostic genotypes in known genes and candidate genotypes in novel genes. We considered qualifying genotypes based on their population frequency and in silico predicted effects we also characterized the patterns of genotypes enriched among this collection of patients.We obtained a genetic diagnosis for 29 (24%) of our patients. We showed that patients carried an excess of damaging de novo mutations in intolerant genes, particularly those shown to be essential in mice (P = 3.4 × 10(-8)). This enrichment is only partially explained by mutations found in known disease-causing genes.This work indicates that the application of appropriate bioinformatics analyses to clinical sequence data can also help implicate novel disease genes and suggest expanded phenotypes for known disease genes. These analyses further suggest that some cases resolved by whole-exome sequencing will have direct therapeutic implications.

The purpose of this study was to assess the diagnostic yield of the traditional, comprehensive clinical evaluation and targeted genetic testing, within a general genetics clinic. These data are critically needed to develop clinically and economically grounded diagnostic algorithms that consider presenting phenotype, traditional genetics testing, and the emerging role of next-generation sequencing (whole-exome/genome sequencing).We retrospectively analyzed a cohort of 500 unselected consecutive patients who received traditional genetic diagnostic evaluations at a tertiary medical center. We calculated the diagnosis rate, number of visits to diagnosis, genetic tests, and the cost of testing.Thirty-nine patients were determined to not have a genetic disorder; 212 of the remaining 461 (46%) received a genetic diagnosis, and 72% of these were diagnosed on the first visit. The cost per subsequent successful genetic diagnosis was estimated at $25,000.Almost half of the patients were diagnosed using the traditional approach, most at the initial visit. For those remaining undiagnosed, next-generation sequencing may be clinically and economically beneficial. Estimating a 50% success rate for next-generation sequencing in undiagnosed genetic disorders, its application after the first clinical visit could result in a higher rate of genetic diagnosis at a considerable cost savings per successful diagnosis.

Deletions at 16p13.11 are associated with schizophrenia, mental retardation, and most recently idiopathic generalized epilepsy. To evaluate the role of 16p13.11 deletions, as well as other structural variation, in epilepsy disorders, we used genome-wide screens to identify copy number variation in 3812 patients with a diverse spectrum of epilepsy syndromes and in 1299 neurologically-normal controls. Large deletions (> 100 kb) at 16p13.11 were observed in 23 patients, whereas no control had a deletion greater than 16 kb. Patients, even those with identically sized 16p13.11 deletions, presented with highly variable epilepsy phenotypes. For a subset of patients with a 16p13.11 deletion, we show a consistent reduction of expression for included genes, suggesting that haploinsufficiency might contribute to pathogenicity. We also investigated another possible mechanism of pathogenicity by using hybridization-based capture and next-generation sequencing of the homologous chromosome for ten 16p13.11-deletion patients to look for unmasked recessive mutations. Follow-up genotyping of suggestive polymorphisms failed to identify any convincing recessive-acting mutations in the homologous interval corresponding to the deletion. The observation that two of the 16p13.11 deletions were larger than 2 Mb in size led us to screen for other large deletions. We found 12 additional genomic regions harboring deletions > 2 Mb in epilepsy patients, and none in controls. Additional evaluation is needed to characterize the role of these exceedingly large, non-locus-specific deletions in epilepsy. Collectively, these data implicate 16p13.11 and possibly other large deletions as risk factors for a wide range of epilepsy disorders, and they appear to point toward haploinsufficiency as a contributor to the pathogenicity of deletions. Deletions at 16p13.11 are associated with schizophrenia, mental retardation, and most recently idiopathic generalized epilepsy. To evaluate the role of 16p13.11 deletions, as well as other structural variation, in epilepsy disorders, we used genome-wide screens to identify copy number variation in 3812 patients with a diverse spectrum of epilepsy syndromes and in 1299 neurologically-normal controls. Large deletions (> 100 kb) at 16p13.11 were observed in 23 patients, whereas no control had a deletion greater than 16 kb. Patients, even those with identically sized 16p13.11 deletions, presented with highly variable epilepsy phenotypes. For a subset of patients with a 16p13.11 deletion, we show a consistent reduction of expression for included genes, suggesting that haploinsufficiency might contribute to pathogenicity. We also investigated another possible mechanism of pathogenicity by using hybridization-based capture and next-generation sequencing of the homologous chromosome for ten 16p13.11-deletion patients to look for unmasked recessive mutations. Follow-up genotyping of suggestive polymorphisms failed to identify any convincing recessive-acting mutations in the homologous interval corresponding to the deletion. The observation that two of the 16p13.11 deletions were larger than 2 Mb in size led us to screen for other large deletions. We found 12 additional genomic regions harboring deletions > 2 Mb in epilepsy patients, and none in controls. Additional evaluation is needed to characterize the role of these exceedingly large, non-locus-specific deletions in epilepsy. Collectively, these data implicate 16p13.11 and possibly other large deletions as risk factors for a wide range of epilepsy disorders, and they appear to point toward haploinsufficiency as a contributor to the pathogenicity of deletions.