Abstract The genetic basis of Lewy body dementia (LBD) is not well understood. Here, we performed whole-genome sequencing in large cohorts of LBD cases and neurologically healthy controls to study the genetic architecture of this understudied form of dementia and to generate a resource for the scientific community. Genome-wide association analysis identified five independent risk loci, whereas genome-wide gene-aggregation tests implicated mutations in the gene GBA . Genetic risk scores demonstrate that LBD shares risk profiles and pathways with Alzheimer’s and Parkinson’s disease, providing a deeper molecular understanding of the complex genetic architecture of this age-related neurodegenerative condition.

The genetic basis of variation in the rate of disease progression of primary tauopathies has not been determined. In two independent progressive supranuclear palsy cohorts, we show that common variation at the LRRK2 locus determines survival from motor symptom onset to death, possibly through regulation of gene expression. This links together genetic risk in alpha-synuclein and tau disorders, and suggests that modulation of proteostasis and neuro-inflammation by LRRK2 inhibitors may have a therapeutic role across disorders.

Substantial genome-wide association study (GWAS) work in Parkinson's disease (PD) has led to an increasing number of loci shown reliably and robustly to be associated with the increased risk of the disease. Prioritising causative genes and pathways from these studies has proven problematic. Here, we present a comprehensive analysis of PD GWAS data with expression and methylation quantitative trait loci (eQTL/mQTL) using Colocalisation analysis (Coloc) and transcriptome-wide association analysis (TWAS) to uncover putative gene expression and splicing mechanisms driving PD GWAS signals. Candidate genes were further characterised by determining cell-type specificity, weighted gene co-expression (WGNCA) and protein-protein interaction (PPI) networks. Gene-level analysis of expression revealed 5 genes (WDR6, CD38, GPNMB, RAB29, TMEM163) that replicated using both Coloc and TWAS analyses in both GTEx and Braineac expression datasets. A further 6 genes (ZRANB3, PCGF3, NEK1, NUPL2, GALC, CTSB) showed evidence of disease-associated splicing effects. Cell-type specificity analysis revealed that gene expression was overall more prevalent in glial cell-types compared to neurons. The WGNCA analysis showed that NUPL2 is a key gene in 3 modules implicated in catabolic processes related with protein ubiquitination (protein ubiquitination (p=7.47e-10) and ubiquitin-dependent protein catabolic process (p = 2.57e-17) in nucleus accumbens, caudate and putamen, while TMEM163 and ZRANB3 were both important in modules indicating regulation of signalling (p=1.33e-65] and cell communication (p=7.55e-35) in the frontal cortex and caudate respectively. PPI analysis and simulations using random networks demonstrated that the candidate genes interact significantly more with known Mendelian PD and parkinsonism proteins than would be expected by chance. The proteins core proteins this network were enriched for regulation of the ERBB receptor tyrosine protein kinase signalling pathways. Together, these results point to a number of candidate genes and pathways that are driving the associations observed in PD GWAS studies.

Neurodegenerative diseases likely share common underlying pathobiology. Although prior work has identified susceptibility loci associated with various dementias, few, if any, studies have systematically evaluated shared genetic risk across several neurodegenerative diseases. Using genome-wide association data from large studies (total n = 82,337 cases and controls), we utilized a previously validated approach to identify genetic overlap and reveal common pathways between progressive supranuclear palsy (PSP), frontotemporal dementia (FTD), Parkinson's disease (PD) and Alzheimer's disease (AD). In addition to the MAPT H1 haplotype, we identified a variant near the chemokine receptor CXCR4 that was jointly associated with increased risk for PSP and PD. Using bioinformatics tools, we found strong physical interactions between CXCR4 and four microglia related genes, namely CXCL12, TLR2, RALB and CCR5. Evaluating gene expression from post-mortem brain tissue, we found that expression of CXCR4 and microglial genes functionally related to CXCR4 was dysregulated across a number of neurodegenerative diseases. Furthermore, in a mouse model of tauopathy, expression of CXCR4 and functionally associated genes was significantly altered in regions of the mouse brain that accumulate neurofibrillary tangles most robustly. Beyond MAPT, we show dysregulation of CXCR4 expression in PSP, PD, and FTD brains, and mouse models of tau pathology. Our multi-modal findings suggest that abnormal signaling across a network of microglial genes may contribute to neurodegeneration and may have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with neurodegenerative diseases.

Abstract Objective The basis for clinical variation related to underlying Progressive Supranuclear Palsy (PSP) pathology is unknown. We performed a genome wide association study (GWAS) to identify genetic determinants of PSP phenotype. Methods Two independent pathological and clinically diagnosed PSP cohorts were genotyped and phenotyped to create Richardson’s syndrome (RS) and non-RS groups. We carried out separate logistic regression GWAS to compare RS and non-RS groups and then combined datasets to carry out a whole cohort analysis (RS=367, non-RS=130). We validated our findings in a third cohort by referring to data from 100 deeply phenotyped cases from a recent GWAS. We assessed the expression/co-expression patterns of our identified genes and used our data to carry out gene-based association testing. Results Our lead single nucleotide polymorphism (SNP), rs564309, showed an association signal in both cohorts, reaching genome wide significance in our whole cohort analysis – OR 5.5 (3.2-10.0), p-value 1.7×10 −9 . rs564309 is an intronic variant of the tripartite motif-containing protein 11 ( TRIM11 ) gene, a component of the ubiquitin proteasome system (UPS). In our third cohort, minor allele frequencies of surrogate SNPs in high linkage disequilibrium with rs564309 replicated our findings. Gene based association testing confirmed an association signal at TRIM11 . We found that TRIM11 is predominantly expressed neuronally, in the cerebellum and basal ganglia. Interpretation Our study suggests that the TRIM11 locus is a genetic modifier of PSP phenotype and potentially adds further evidence for the UPS having a key role in tau pathology, therefore representing a target for disease modifying therapies.

The past decade has seen the rise of omics data, for the understanding of biological systems in health and disease. This wealth of data includes protein-protein interaction (PPI) derived from both low and high-throughput assays, which is curated into multiple databases that capture the extent of available information from the peer-reviewed literature. Although these curation efforts are extremely useful, reliably downloading and integrating PPI data from the variety of available repositories is challenging and time consuming. We here present a novel user-friendly web-resource called PINOT (Protein Interaction Network Online Tool; available at http://www.reading.ac.uk/bioinf/PINOT/PINOT_form.html) to optimise the collection and processing of PPI data from the IMEx consortium associated repositories (members and observers) and from WormBase for constructing, respectively, human and C. elegans PPI networks. Users submit a query containing a list of proteins of interest for which PINOT will mine PPIs. PPI data is downloaded, merged, quality checked, and confidence scored based on the number of distinct methods and publications in which each interaction has been reported. Examples of PINOT applications are provided to highlight the performance, the ease of use and the potential applications of this tool. PINOT is a tool that allows users to survey the literature, extracting PPI data for a list of proteins of interest. The comparison with analogous tools showed that PINOT was able to extract similar numbers of PPIs while incorporating a set of innovative features. PINOT processes both small and large queries, it downloads PPIs live through PSICQUIC and it applies quality control filters on the downloaded PPI annotations (i.e. removing the need of manual inspection by the user). PINOT provides the user with information on detection methods and publication history for each of the downloaded interaction data entry and provides results in a table format that can be easily further customised and/or directly uploaded in a network visualization software.

Background: Converging evidence suggests that immune-mediated dysfunction plays an important role in the pathogenesis of frontotemporal dementia (FTD). Although genetic studies have shown that immune-associated loci are associated with increased FTD risk, a systematic investigation of genetic overlap between immune-mediated diseases and the spectrum of FTD-related disorders has not been performed. Methods and findings: Using large genome-wide association studies (GWAS) (total n = 192,886 cases and controls) and recently developed tools to quantify genetic overlap/pleiotropy, we systematically identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) jointly associated with 'FTD-related disorders' namely FTD, corticobasal degeneration (CBD), progressive supranuclear palsy (PSP), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) - and one or more immune-mediated diseases including Crohn's disease (CD), ulcerative colitis (UC), rheumatoid arthritis (RA), type 1 diabetes (T1D), celiac disease (CeD), and psoriasis (PSOR). We found up to 270-fold genetic enrichment between FTD and RA and comparable enrichment between FTD and UC, T1D, and CeD. In contrast, we found only modest genetic enrichment between any of the immune-mediated diseases and CBD, PSP or ALS. At a conjunction false discovery rate (FDR) < 0.05, we identified numerous FTD-immune pleiotropic SNPs within the human leukocyte antigen (HLA) region on chromosome 6. By leveraging the immune diseases, we also found novel FTD susceptibility loci within LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2), TBKBP1 (TANK-binding kinase 1 Binding Protein 1), and PGBD5 (PiggyBac Transposable Element Derived 5). Functionally, we found that expression of FTD-immune pleiotropic genes (particularly within the HLA region) is altered in postmortem brain tissue from patients with frontotemporal dementia and is enriched in microglia compared to other central nervous system (CNS) cell types. Conclusions: We show considerable immune-mediated genetic enrichment specifically in FTD, particularly within the HLA region. Our genetic results suggest that for a subset of patients, immune dysfunction may contribute to risk for FTD. These findings have potential implications for clinical trials targeting immune dysfunction in patients with FTD.