Circulating cytokines and growth factors are regulators of inflammation and have been implicated in autoimmune and metabolic diseases. In this genome-wide association study (GWAS) of up to 8,293 Finns we identified 27 genome-widely significant loci (p < 1.2 × 10-9) for one or more cytokines. Fifteen of the associated variants had expression quantitative trait loci in whole blood. We provide genetic instruments to clarify the causal roles of cytokine signaling and upstream inflammation in immune-related and other chronic diseases. We further link inflammatory markers with variants previously associated with autoimmune diseases such as Crohn disease, multiple sclerosis, and ulcerative colitis and hereby elucidate the molecular mechanisms underpinning these diseases and suggest potential drug targets.

Polygenic risk scores (PRSs) have shown promise in predicting susceptibility to common diseases1-3. We estimated their added value in clinical risk prediction of five common diseases, using large-scale biobank data (FinnGen; n = 135,300) and the FINRISK study with clinical risk factors to test genome-wide PRSs for coronary heart disease, type 2 diabetes, atrial fibrillation, breast cancer and prostate cancer. We evaluated the lifetime risk at different PRS levels, and the impact on disease onset and on prediction together with clinical risk scores. Compared to having an average PRS, having a high PRS contributed 21% to 38% higher lifetime risk, and 4 to 9 years earlier disease onset. PRSs improved model discrimination over age and sex in type 2 diabetes, atrial fibrillation, breast cancer and prostate cancer, and over clinical risk in type 2 diabetes, breast cancer and prostate cancer. In all diseases, PRSs improved reclassification over clinical thresholds, with the largest net reclassification improvements for early-onset coronary heart disease, atrial fibrillation and prostate cancer. This study provides evidence for the additional value of PRSs in clinical disease prediction. The practical applications of polygenic risk information for stratified screening or for guiding lifestyle and medical interventions in the clinical setting remain to be defined in further studies.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

Background: Inflammatory processes contribute to the pathophysiology of multiple chronic conditions. Genetic factors play a crucial role in modulating the inflammatory load, but the exact mechanisms are incompletely understood. Methods: To add understanding to the molecular mechanisms in inflammation, we performed a genome-wide association study (GWAS) on 16 circulating cytokines and cell adhesion molecules (inflammatory phenotypes) in Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC1966, N=5,284). A subsequent meta-analysis was completed for 10 phenotypes available in a GWAS of three other Finnish population cohorts adding up to 13,577 individuals in the study. Complementary association tests were performed to study the effect of the ABO blood types on soluble adhesion molecule levels. Results: We identified seven novel and confirmed six previously reported loci associating with at least one of the studied inflammatory phenotypes (p<3.1x10-9). We observed three loci associating with the concentration of soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), one of which is the ABO locus that has been previously associated with soluble E-selectin (sE-selectin) and intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) levels. Results from the complementary analyses suggest that the blood type B associates primarily with the concentration of sVCAM-1 while the A1 subtype shows a robust effect on sE-selectin and sICAM-1 levels. Furthermore, the genotypes in the ABO locus associating with higher soluble adhesion molecule levels tend to associate with lower low-density lipoprotein cholesterol level and lower cardiovascular disease risk. Conclusion: The present results extend the knowledge about genetic factors contributing to the inflammatory load. Our findings suggest that two distinct mechanisms contribute to the soluble adhesion molecule levels at the ABO locus. The negative correlation between the genetic effects on soluble adhesion molecule levels and cardiovascular traits in this locus further suggests that increased soluble adhesion molecule levels per se may not be a risk factor for cardiovascular disease.

Cytokines are essential regulatory components of the immune system and their aberrant levels have been linked to many disease states. Despite increasing evidence that cytokines operate in concert, many of the physiological interactions between cytokines, and the shared genetic architecture that underlie them, remain unknown. Here we aimed to identify and characterise genetic variants with pleiotropic effects on cytokines - to do this we performed a multivariate genome-wide association study on a correlation network of 11 circulating cytokines measured in 9,263 individuals. Meta-analysis identified a total of 8 loci significantly associated with the cytokine network, of which two (PDGFRB and ABO) had not been detected previously. Bayesian colocalisation analysis revealed shared causal variants between the eight cytokine loci and other traits; in particular, cytokine network variants at the ABO, SERPINE2, and ZFPM2 loci showed pleiotropic effects on the production of immune-related proteins; on metabolic traits such as lipoprotein and lipid levels; on blood-cell related traits such as platelet count; and on disease traits such as coronary artery disease and type 2 diabetes.

Multivariate methods are known to increase the statistical power of association detection, but they have lacked essential follow-up analysis tools necessary for understanding the biology underlying these associations. We developed a novel computational workflow for multivariate GWAS follow-up analyses, including fine-mapping and identification of the subset of traits driving associations (driver traits). Many follow-up tools require univariate regression coefficients which are lacking from multivariate results. Our method overcomes this problem by using Canonical Correlation Analysis to turn each multivariate association into its optimal univariate Linear Combination Phenotype (LCP). This enables an LCP-GWAS, which in turn generates the statistics required for follow-up analyses. We implemented our method on 12 highly correlated inflammatory biomarkers in a Finnish population-based study. Altogether, we identified 11 associations, four of which (F5, ABO, C1orf140 and PDGFRB) were not detected by biomarker-specific analyses. Fine-mapping identified 19 signals within the 11 loci and driver trait analysis determined the traits contributing to the associations. A phenome-wide association study on the 19 putative causal variants from the signals in 176,899 individuals from the FinnGen study revealed 53 disease associations (p < 1x10-4). Several reported pQTLs in the 11 loci provided orthogonal evidence for the biologically relevant functions of the putative causal variants. Our novel multivariate analysis workflow provides a powerful addition to standard univariate GWAS analyses by enabling multivariate GWAS follow-up and thus promoting the advancement of powerful multivariate methods in genomics.

Background Polygenic risk scores (PRS) have shown promise in predicting susceptibility to common diseases. However, the extent to which PRS and clinical risk factors act jointly and identify high-risk individuals for early onset of disease is unknown.Methods We used large-scale biobank data (the FinnGen study; n=135,300), with up to 46 years of prospective follow-up, and the FINRISK study with standardized clinical risk factor measurements to build genome-wide PRSs with >6M variants for coronary heart disease (CHD), type 2 diabetes (T2D), atrial fibrillation (AF), and breast and prostate cancer. We evaluated their associations with first disease events, age at disease onset, and impact together with routinely used clinical risk scores for predicting future disease.Results Compared to the 20-80th percentiles, a PRS in the top 2.5% translated into hazard ratios (HRs) for incident disease ranging from 2.03 to 4.28 (p-values 1.96×10−59 to <1.00×10−100) and the bottom 2.5% into HRs ranging from 0.20 to 0.61. The estimated difference in age at disease onset between top and bottom 2.5% of PRSs was 6 to 13 years. Among early-onset cases, 21.3-32.9% had a PRS in the highest decile and in CHD and AF.Conclusions The properties of PRS were similar in all five diseases. PRS identified a considerable proportion early-onset cases, and for all ages the performance of PRS was comparable to established clinical risk scores. These findings warrant further clinical studies on application of polygenic risk information for stratified screening or for guiding lifestyle and preventive medical interventions.

Objective: Advances in metabolomics now allow high-throughput biomarker profiling of large population studies. We aimed to identify circulating metabolic biomarkers predictive of type 2 diabetes in young adults. Methods: Nuclear magnetic resonance metabolomics was used to quantify 229 metabolic measures in 11,896 individuals from four Finnish cohorts (mean age 33 years, range 24-45). Associations between baseline metabolites and risk of type 2 diabetes onset during 8-15 years of follow-up (392 incident cases) were assessed by logistic regression adjusted for sex, age, body mass index, and fasting glucose. Results: Out of 229 metabolic measures, 113 were associated with incident diabetes in meta-analysis of the four cohorts (P<0.0009; odds ratios per 1-SD: 0.59-1.50). Among the strongest predictors of diabetes risk were branched-chained and aromatic amino acids (odds ratios 1.31-1.33), triglyceride fractions within the largest very-low-density lipoprotein particles (VLDL; odds ratios 1.33-1.50)), as well as linoleic omega-6 fatty acids (odds ratio 0.75) and free cholesterol in large high-density lipoprotein particles (HDL; odds ratio 0.59). A biomarker score comprised of phenylalanine, free cholesterol in large HDL, and the ratio of cholesteryl esters to total lipids in large VLDL was predictive of the risk for future diabetes in an independent validation cohort (odds ratio 10.1 [95% confidence intervals 4.2-24.1] comparing individuals in upper vs lower fifth of biomarker score). Adjustment for routine lipids and insulin attenuated the odds ratio to 5.8 [2.2-15.1]. Conclusions: Metabolic aberrations across multiple molecular pathways are predictive of the long-term risk of type 2 diabetes in young adults. Comprehensive metabolic profiling may potentially help targeting preventive interventions for young asymptomatic individuals at increased risk for type 2 diabetes.

Circulating cytokines and growth factors are regulators of inflammation and have been implicated in autoimmune and metabolic diseases. In this genome-wide association study (GWAS) up to n=8,293 Finns we identified 27 loci with genome-wide association (P-value<1.2×10-9) for one or more cytokines, including 17 unidentified in previous GWASes. Fifteen of the associated SNPs had expression quantitative trait loci in whole blood. We provide strong genetic instruments to clarify the causal roles of cytokine signaling and upstream inflammation in immune-related and other chronic diseases. We further link known autoimmune disease variants including Crohn's disease, multiple sclerosis and ulcerative colitis with new inflammatory markers, which elucidate the molecular mechanisms underpinning these diseases and suggest potential drug targets.