A risk haplotype for type 2 diabetes is identified with four amino acid substitutions in SLC16A11, which is present at ∼50% frequency in Native American samples and ∼10% in east Asian samples, but is rare in European and African samples; SLC16A11 may alter hepatic lipid metabolism, causing an increase in triacylglycerol levels. Genome-wide association studies (GWASs) have discovered thousands of genetic variants associated with common disease. This study demonstrates the potential of a comparative approach, whereby analysis of genetic variation in diverse populations can identify disease risk alleles that are common in one population but rare in others, with the potential to illuminate pathophysiology, health disparities, and the population genetic origins of disease alleles. The SIGMA Type 2 Diabetes Genetics Consortium undertook a GWAS for propensity to type 2 diabetes in more than 8,000 samples in a Latin American population. They identified a risk haplotype, SLC16A11, with four amino acid substitutions in the solute carrier SLC16A11, which is present at about 50% frequency in Native American samples and 10% in East Asian, but rare in European and African samples. SLC16A11 appears to alter lipid metabolism, causing an increase in intracellular triacylglycerol levels. Intriguingly, the haplotype was introduced into the modern human population via admixture with Neanderthals. Performing genetic studies in multiple human populations can identify disease risk alleles that are common in one population but rare in others1, with the potential to illuminate pathophysiology, health disparities, and the population genetic origins of disease alleles. Here we analysed 9.2 million single nucleotide polymorphisms (SNPs) in each of 8,214 Mexicans and other Latin Americans: 3,848 with type 2 diabetes and 4,366 non-diabetic controls. In addition to replicating previous findings2,3,4, we identified a novel locus associated with type 2 diabetes at genome-wide significance spanning the solute carriers SLC16A11 and SLC16A13 (P = 3.9 × 10−13; odds ratio (OR) = 1.29). The association was stronger in younger, leaner people with type 2 diabetes, and replicated in independent samples (P = 1.1 × 10−4; OR = 1.20). The risk haplotype carries four amino acid substitutions, all in SLC16A11; it is present at ∼50% frequency in Native American samples and ∼10% in east Asian, but is rare in European and African samples. Analysis of an archaic genome sequence indicated that the risk haplotype introgressed into modern humans via admixture with Neanderthals. The SLC16A11 messenger RNA is expressed in liver, and V5-tagged SLC16A11 protein localizes to the endoplasmic reticulum. Expression of SLC16A11 in heterologous cells alters lipid metabolism, most notably causing an increase in intracellular triacylglycerol levels. Despite type 2 diabetes having been well studied by genome-wide association studies in other populations, analysis in Mexican and Latin American individuals identified SLC16A11 as a novel candidate gene for type 2 diabetes with a possible role in triacylglycerol metabolism.

Glycemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here we aggregated genome-wide association studies comprising up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) for whom fasting glucose, 2-h glucose after an oral glucose challenge, glycated hemoglobin and fasting insulin data were available. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P < 5 × 10−8), 80% of which had no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to individuals of European ancestry with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared with single-ancestry analyses, equivalent-sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic-feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase our understanding of diabetes pathophysiology by using trans-ancestry studies for improved power and resolution. A trans-ancestry meta-analysis of GWAS of glycemic traits in up to 281,416 individuals identifies 99 novel loci, of which one quarter was found due to the multi-ancestry approach, which also improves fine-mapping of credible variant sets.

Importance

 Latino populations have one of the highest prevalences of type 2 diabetes worldwide. 

Objectives

 To investigate the association between rare protein-coding genetic variants and prevalence of type 2 diabetes in a large Latino population and to explore potential molecular and physiological mechanisms for the observed relationships. 

Design, Setting, and Participants

 Whole-exome sequencing was performed on DNA samples from 3756 Mexican and US Latino individuals (1794 with type 2 diabetes and 1962 without diabetes) recruited from 1993 to 2013. One variant was further tested for allele frequency and association with type 2 diabetes in large multiethnic data sets of 14 276 participants and characterized in experimental assays. 

Main Outcome and Measures

 Prevalence of type 2 diabetes. Secondary outcomes included age of onset, body mass index, and effect on protein function. 

Results

 A single rare missense variant (c.1522G>A [p.E508K]) was associated with type 2 diabetes prevalence (odds ratio [OR], 5.48; 95% CI, 2.83-10.61;P = 4.4 × 10⁻⁷) in hepatocyte nuclear factor 1-α (HNF1A), the gene responsible for maturity onset diabetes of the young type 3 (MODY3). This variant was observed in 0.36% of participants without type 2 diabetes and 2.1% of participants with it. In multiethnic replication data sets, the p.E508K variant was seen only in Latino patients (n = 1443 with type 2 diabetes and 1673 without it) and was associated with type 2 diabetes (OR, 4.16; 95% CI, 1.75-9.92;P = .0013). In experimental assays, HNF-1A protein encoding the p.E508K mutant demonstrated reduced transactivation activity of its target promoter compared with a wild-type protein. In our data, carriers and noncarriers of the p.E508K mutation with type 2 diabetes had no significant differences in compared clinical characteristics, including age at onset. The mean (SD) age for carriers was 45.3 years (11.2) vs 47.5 years (11.5) for noncarriers (P = .49) and the mean (SD) BMI for carriers was 28.2 (5.5) vs 29.3 (5.3) for noncarriers (P = .19). 

Conclusions and Relevance

 Using whole-exome sequencing, we identified a single low-frequency variant in the MODY3-causing geneHNF1Athat is associated with type 2 diabetes in Latino populations and may affect protein function. This finding may have implications for screening and therapeutic modification in this population, but additional studies are required.

Latin America continues to be severely underrepresented in genomics research, and fine-scale genetic histories and complex trait architectures remain hidden owing to insufficient data1. To fill this gap, the Mexican Biobank project genotyped 6,057 individuals from 898 rural and urban localities across all 32 states in Mexico at a resolution of 1.8 million genome-wide markers with linked complex trait and disease information creating a valuable nationwide genotype-phenotype database. Here, using ancestry deconvolution and inference of identity-by-descent segments, we inferred ancestral population sizes across Mesoamerican regions over time, unravelling Indigenous, colonial and postcolonial demographic dynamics2-6. We observed variation in runs of homozygosity among genomic regions with different ancestries reflecting distinct demographic histories and, in turn, different distributions of rare deleterious variants. We conducted genome-wide association studies (GWAS) for 22 complex traits and found that several traits are better predicted using the Mexican Biobank GWAS compared to the UK Biobank GWAS7,8. We identified genetic and environmental factors associating with trait variation, such as the length of the genome in runs of homozygosity as a predictor for body mass index, triglycerides, glucose and height. This study provides insights into the genetic histories of individuals in Mexico and dissects their complex trait architectures, both crucial for making precision and preventive medicine initiatives accessible worldwide.

Abstract Glycaemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes, and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycaemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here, we aggregated genome-wide association studies in up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) with fasting glucose, 2h-glucose post-challenge, glycated haemoglobin, and fasting insulin data. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P <5×10 -8 ), 80% with no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to European ancestry individuals with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared to single-ancestry, equivalent sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase understanding of diabetes pathophysiology by use of trans-ancestry studies for improved power and resolution.

Abstract Latin America continues to be severely underrepresented in genomics research, and fine-scale genetic histories as well as complex trait architectures remain hidden due to the lack of Big Data. To fill this gap, the Mexican Biobank project genotyped 1.8 million markers in 6,057 individuals from 32 states and 898 sampling localities across Mexico with linked complex trait and disease information creating a valuable nationwide genotype-phenotype database. Through a suite of state-of-the-art methods for ancestry deconvolution and inference of identity-by-descent (IBD) segments, we inferred detailed ancestral histories for the last 200 generations in different Mesoamerican regions, unraveling native and colonial/post-colonial demographic dynamics. We observed large variations in runs of homozygosity (ROH) among genomic regions with different ancestral origins reflecting their demographic histories, which also affect the distribution of rare deleterious variants across Mexico. We analyzed a range of biomedical complex traits and identified significant genetic and environmental factors explaining their variation, such as ROH found to be significant predictors for trait variation in BMI and triglycerides.

Abstract Large-scale gene sequencing studies for complex traits have the potential to identify causal genes with therapeutic implications. We performed gene-based association testing of blood lipid levels with rare (minor allele frequency<1%) predicted damaging coding variation using sequence data from >170,000 individuals from multiple ancestries: 97,493 European, 30,025 South Asian, 16,507 African, 16,440 Hispanic/Latino, 10,420 East Asian, and 1,182 Samoan. We identified 35 genes associated with circulating lipid levels. Ten of these: ALB , SRSF2 , JAK2, CREB3L3 , TMEM136 , VARS , NR1H3 , PLA2G12A , PPARG and STAB1 have not been implicated for lipid levels using rare coding variation in population-based samples. We prioritize 32 genes identified in array-based genome-wide association study (GWAS) loci based on gene-based associations, of which three: EVI5, SH2B3 , and PLIN1 , had no prior evidence of rare coding variant associations. Most of the associated genes showed evidence of association in multiple ancestries. Also, we observed an enrichment of gene-based associations for low-density lipoprotein cholesterol drug target genes, and for genes closest to GWAS index single nucleotide polymorphisms (SNP). Our results demonstrate that gene-based associations can be beneficial for drug target development and provide evidence that the gene closest to the array-based GWAS index SNP is often the functional gene for blood lipid levels.

BackgroundObesity rates have nearly tripled in the past 50 years, and by 2030 more than 1 billion individuals worldwide are projected to be obese. This creates a significant economic strain due to the associated non-communicable diseases. The root cause is an energy expenditure imbalance, owing to an interplay of lifestyle, environmental, and genetic factors. Obesity has a polygenic genetic architecture; however, single genetic variants with large effect size are etiological in a minority of cases. These variants allowed the discovery of novel genes and biology relevant to weight regulation and ultimately led to the development of novel specific treatments.MethodsWe used a case-control approach to determine metabolic differences between individuals homozygous for a loss-of-function genetic variant in the small integral membrane protein 1 (SMIM1) and the general population, leveraging data from five cohorts. Metabolic characterization of SMIM1−/− individuals was performed using plasma biochemistry, calorimetric chamber, and DXA scan.FindingsWe found that individuals homozygous for a loss-of-function genetic variant in SMIM1 gene, underlying the blood group Vel, display excess body weight, dyslipidemia, altered leptin to adiponectin ratio, increased liver enzymes, and lower thyroid hormone levels. This was accompanied by a reduction in resting energy expenditure.ConclusionThis research identified a novel genetic predisposition to being overweight or obese. It highlights the need to investigate the genetic causes of obesity to select the most appropriate treatment given the large cost disparity between them.FundingThis work was funded by the National Institute of Health Research, British Heart Foundation, and NHS Blood and Transplant.