The heat and capsaicin receptor, TRPV1, is required for the detection of painful heat by primary afferent pain fibers (nociceptors), but the extent to which functional TRPV1 channels are expressed in the CNS is debated. Because previous evidence is based primarily on indirect physiological responses to capsaicin, here we genetically modified the Trpv1 locus to reveal, with excellent sensitivity and specificity, the distribution of TRPV1 in all neuronal and non-neuronal tissues. In contrast to reports of widespread and robust expression in the CNS, we find that neuronal TRPV1 is primarily restricted to nociceptors in primary sensory ganglia, with minimal expression in a few discrete brain regions, most notably in a contiguous band of cells within and adjacent to the caudal hypothalamus. We confirm hypothalamic expression in the mouse using several complementary approaches, including in situ hybridization, calcium imaging, and electrophysiological recordings. Additional in situ hybridization experiments in rat, monkey, and human brain demonstrate that the restricted expression of TRPV1 in the CNS is conserved across species. Outside of the CNS, we find TRPV1 expression in a subset of arteriolar smooth muscle cells within thermoregulatory tissues. Here, capsaicin increases calcium uptake and induces vasoconstriction, an effect that likely counteracts the vasodilation produced by activation of neuronal TRPV1.

Snakes possess a unique sensory system for detecting infrared radiation, enabling them to generate a ‘thermal image’ of predators or prey. Infrared signals are initially received by the pit organ, a highly specialized facial structure that is innervated by nerve fibres of the somatosensory system. How this organ detects and transduces infrared signals into nerve impulses is not known. Here we use an unbiased transcriptional profiling approach to identify TRPA1 channels as infrared receptors on sensory nerve fibres that innervate the pit organ. TRPA1 orthologues from pit-bearing snakes (vipers, pythons and boas) are the most heat-sensitive vertebrate ion channels thus far identified, consistent with their role as primary transducers of infrared stimuli. Thus, snakes detect infrared signals through a mechanism involving radiant heating of the pit organ, rather than photochemical transduction. These findings illustrate the broad evolutionary tuning of transient receptor potential (TRP) channels as thermosensors in the vertebrate nervous system. Only four vertebrate species are known to possess the 'sixth sense' of infrared detection, which is used for both predatory and thermoregulatory purposes. These creatures include three distantly related species of snake (pit vipers, pythons and boas) and the vampire bats. The pit organ that mediates this sense has been extensively studied from anatomical and behavioural perspectives, but little is known about the signal transduction mechanism underlying infrared detection, or the molecules involved. Now Gracheva et al. show that pit-bearing snakes rely on exquisite heat detection by the ion channel TRPA1. This extends the sensory repertoire of TRPA1 family of proteins, which detect chemical irritants in mammals and thermal variations in insects. Snakes are notoriously apt at generating 'thermal images' of predators or prey. The underlying physiology has been unclear, although in snakes such as pythons, vipers and boas, infrared signals are initially received by the pit organ. Here it is shown that pit-bearing snakes rely on heat detection by the ion channel TRPA1. This extends the sensory repertoire of the TRPA1 family of proteins, which detect chemical irritants in mammals and thermal variations in insects.

The senses of touch and proprioception evoke a range of perceptions and rely on the ability to detect and transduce mechanical force. The molecular and neural mechanisms underlying these sensory functions remain poorly defined. The stretch-gated ion channel PIEZO2 has been shown to be essential for aspects of mechanosensation in model organisms.We performed whole-exome sequencing analysis in two patients who had unique neuromuscular and skeletal symptoms, including progressive scoliosis, that did not conform to standard diagnostic classification. In vitro and messenger RNA assays, functional brain imaging, and psychophysical and kinematic tests were used to establish the effect of the genetic variants on protein function and somatosensation.Each patient carried compound-inactivating variants in PIEZO2, and each had a selective loss of discriminative touch perception but nevertheless responded to specific types of gentle mechanical stimulation on hairy skin. The patients had profoundly decreased proprioception leading to ataxia and dysmetria that were markedly worse in the absence of visual cues. However, they had the ability to perform a range of tasks, such as walking, talking, and writing, that are considered to rely heavily on proprioception.Our results show that PIEZO2 is a determinant of mechanosensation in humans. (Funded by the National Institutes of Health Intramural Research Program.).

Summary The gastrointestinal tract is in a state of constant motion. These movements are tightly regulated by the presence of food and help digestion by mechanically breaking down and propelling gut content. Mechanical sensing in the gut is thought to be essential for regulating motility; however, the identity of the neuronal populations, the molecules involved, and the functional consequences of this sensation are unknown. Here, we show that humans lacking PIEZO2 exhibit impaired bowel sensation and motility. Piezo2 in mouse dorsal root but not nodose ganglia is required to sense gut content, and this activity slows down food transit rates in the stomach, small intestine, and colon. Indeed, Piezo2 is directly required to detect colon distension in vivo . Our study unveils the mechanosensory mechanisms that regulate the transit of luminal contents throughout the gut, which is a critical process to ensure proper digestion, nutrient absorption, and waste removal. Highlights Individuals with PIEZO2 syndrome present impaired bowel sensation and gastrointestinal dysfunction. PIEZO2 in DRG neurons plays an important role in regulating gut motility. Lack of PIEZO2 from sensory neurons accelerates gastric emptying and intestinal transit. DRG neurons detect colon distension via PIEZO2.

Classical migraine patients experience aura, which is transient neurological deficits associated with cortical spreading depression (CSD), preceding headache attacks. It is not currently understood how a pathological event in cortex can affect peripheral sensory neurons. In this study, we show that cerebrospinal fluid (CSF) flows into the trigeminal ganglion, establishing nonsynaptic signaling between brain and trigeminal cells. After CSD, ~11% of the CSF proteome is altered, with up-regulation of proteins that directly activate receptors in the trigeminal ganglion. CSF collected from animals exposed to CSD activates trigeminal neurons in naïve mice in part by CSF-borne calcitonin gene–related peptide (CGRP). We identify a communication pathway between the central and peripheral nervous system that might explain the relationship between migrainous aura and headache.

Abstract Painful stimuli evoke a mixture of sensations, negative emotions and behaviors. These myriad effects are thought to be produced by parallel ascending circuits working in combination. Here we describe a pathway from spinal cord to brain for ongoing pain. Activation of a defined subset of spinal projection neurons expressing Tacr1 evokes a full repertoire of somatotopically-directed coping behaviors in the absence of noxious input. These cells project to a tiny cluster of Tacr1-positive neurons in the superior lateral parabrachial nucleus (PBN-SL) that themselves are responsive to sustained but not acute noxious stimuli. Activation of these PBN-SL Tacr1 neurons alone does not trigger pain responses but instead serves to dramatically heighten nocifensive behaviors and suppress itch. Remarkably, mice with silenced PBN-SL Tacr1 neurons ignore long-lasting noxious stimuli. These data reveal a spinoparabrachial pathway that plays a key role in the sensation of ongoing pain.

Abstract Distal arthrogryposis (DA) is a collection of rare disorders characterized by congenital joint contractures. Most DA mutations are in muscle- and joint-related genes, and the anatomical defects originate cell-autonomously within the musculoskeletal system. However, gain-of-function (GOF) mutations in PIEZO2, a principal mechanosensor in somatosensation, cause DA subtype 5 via unknown mechanisms. We show that expression of a GOF PIEZO2 mutation in proprioceptive sensory neurons mainly innervating muscle spindles and tendons is sufficient to induce DA5-like phenotypes in mice. Overactive PIEZO2 causes anatomical defects via increased activity within the peripheral nervous system during postnatal development. Remarkably, Botox and a dietary fatty acid that modulates PIEZO2 activity markedly reduce DA5-like deficits. This reveals an unexpected role for somatosensory neurons: excessive mechanosensation within these neurons disrupts musculoskeletal development.

The neuropeptides Substance P and CGRPα have long been thought important for pain sensation. Both peptides and their receptors are expressed at high levels in pain-responsive neurons from the periphery to the brain making them attractive therapeutic targets. However, drugs targeting these pathways individually did not relieve pain in clinical trials. Since Substance P and CGRPα are extensively co-expressed we hypothesized that their simultaneous inhibition would be required for effective analgesia. We therefore generated Tac1 and Calca double knockout (DKO) mice and assessed their behavior using a wide range of pain-relevant assays. As expected, Substance P and CGRPα peptides were undetectable throughout the nervous system of DKO mice. To our surprise, these animals displayed largely intact responses to mechanical, thermal, chemical, and visceral pain stimuli, as well as itch. Moreover, chronic inflammatory pain and neurogenic inflammation were unaffected by loss of the two peptides. Finally, neuropathic pain evoked by nerve injury or chemotherapy treatment was also preserved in peptide-deficient mice. Thus, our results demonstrate that even in combination, Substance P and CGRPα are not required for the transmission of acute and chronic pain.

The PIEZO2 ion channel is critical for transducing light touch into neural signals but is not considered necessary for transducing acute pain in humans. Here, we discovered an exception - a form of mechanical pain evoked by hair pulling. Based on observations in a rare group of individuals with PIEZO2 deficiency syndrome, we demonstrated that hair‐pull pain is dependent on PIEZO2 transduction. Studies in control participants showed that hair‐pull pain triggered a distinct nocifensive response, including a nociceptive reflex. Observations in rare Aβ deafferented individuals and nerve conduction block studies in control participants revealed that hair‐pull pain perception is dependent on Aβ input. Single‐unit axonal recordings revealed that a class of cooling‐responsive myelinated nociceptors in human skin is selectively tuned to painful hair‐pull stimuli. Further, we pharmacologically mapped these nociceptors to a specific transcriptomic class. Finally, using functional imaging in mice, we demonstrated that in a homologous nociceptor, Piezo2 is necessary for high‐sensitivity, robust activation by hair‐pull stimuli. Together, we have demonstrated that hair‐pulling evokes a distinct type of pain with conserved behavioral, neural, and molecular features across humans and mice.

The mammalian tongue is richly innervated with somatosensory, gustatory and motor fibers. These form the basis of many ethologically important functions such as eating, speaking and social grooming. Despite its high tactile acuity and sensitivity, the neural basis of tongue mechanosensation remains largely mysterious. Here we explored the organization of mechanosensory afferents in the tongue and found that each lingual papilla is innervated by Piezo2 + trigeminal neurons. Notably, each fungiform papilla contained highly specialized ring-like sensory neuron terminations that circumscribe the taste buds. Myelinated lingual afferents in the mouse lingual papillae did not form corpuscular sensory end organs but rather had only free nerve endings. In vivo single-unit recordings from the trigeminal ganglion revealed two types of lingual low-threshold mechanoreceptors (LTMRs) with conduction velocities in the Aδ range or above and distinct response properties: intermediately adapting (IA) units and rapidly adapting (RA) units. IA units were sensitive to static indentation and stroking, while RA units had a preference for tangential forces applied by stroking. Lingual LTMRs were not directly responsive to rapid cooling or chemicals that can induce astringent or numbing sensations. Genetic labeling of lingual afferents in the tongue revealed at least two types of nerve terminal patterns, involving dense innervation of individual fungiform papillae by multiple putatively distinct afferents, and relatively sparse innervation of filiform papillae. Together, our results indicate that fungiform papillae are mechanosensory structures, while suggesting a simple model that links the functional and anatomical properties of tactile sensory neurons in the tongue.