To identify genetic variation underlying atrial fibrillation, the most common cardiac arrhythmia, we performed a genome-wide association study of >1,000,000 people, including 60,620 atrial fibrillation cases and 970,216 controls. We identified 142 independent risk variants at 111 loci and prioritized 151 functional candidate genes likely to be involved in atrial fibrillation. Many of the identified risk variants fall near genes where more deleterious mutations have been reported to cause serious heart defects in humans (GATA4, MYH6, NKX2-5, PITX2, TBX5)1, or near genes important for striated muscle function and integrity (for example, CFL2, MYH7, PKP2, RBM20, SGCG, SSPN). Pathway and functional enrichment analyses also suggested that many of the putative atrial fibrillation genes act via cardiac structural remodeling, potentially in the form of an ‘atrial cardiomyopathy’2, either during fetal heart development or as a response to stress in the adult heart. Large-scale association analyses identify 142 independent risk variants for atrial fibrillation. Pathway and functional enrichment analyses suggest that many of the putative risk genes act via cardiac structural remodeling.

To study the distribution of longitudinal systolic strain and strain rate (SR) as indicators of myocardial deformation according to age and sex in a healthy population. Longitudinal strain and SR were determined in 1266 healthy individuals from three standard apical views, using a combination of speckle tracking (ST) and tissue Doppler imaging (TDI) to track regions of interest (ROIs). To test applicability of the reference values, we used a subset of the population to compare four methods of assessing myocardial deformation: (1) a combination of TDI and ST; (2) TDI with fixed ROIs; (3) TDI with tracking of ROIs; and (4) ST. Mean (SD) overall global longitudinal strain and SR were −17.4% (2.3) and −1.05 s −1 (0.13) in women, and −15.9% (2.3) and −1.01 s −1 (0.13) in men. Deformation indices decreased with increasing age. The combined and ST methods showed identical SR, but values were significantly lower than those obtained by TDI. Strain was overestimated by the ST method (18.4%) compared with the combined method (17.4%). The reference values for global and segmental longitudinal strain and SR obtained from this population study are applicable for use in a wide clinical setting.

Background: Small studies have suggested that high-intensity interval training (HIIT) is superior to moderate continuous training (MCT) in reversing cardiac remodeling and increasing aerobic capacity in patients with heart failure with reduced ejection fraction. The present multicenter trial compared 12 weeks of supervised interventions of HIIT, MCT, or a recommendation of regular exercise (RRE). Methods: Two hundred sixty-one patients with left ventricular ejection fraction ≤35% and New York Heart Association class II to III were randomly assigned to HIIT at 90% to 95% of maximal heart rate, MCT at 60% to 70% of maximal heart rate, or RRE. Thereafter, patients were encouraged to continue exercising on their own. Clinical assessments were performed at baseline, after the intervention, and at follow-up after 52 weeks. Primary end point was a between-group comparison of change in left ventricular end-diastolic diameter from baseline to 12 weeks. Results: Groups did not differ in age (median, 60 years), sex (19% women), ischemic pathogenesis (59%), or medication. Change in left ventricular end-diastolic diameter from baseline to 12 weeks was not different between HIIT and MCT ( P =0.45); left ventricular end-diastolic diameter changes compared with RRE were −2.8 mm (−5.2 to −0.4 mm; P =0.02) in HIIT and −1.2 mm (−3.6 to 1.2 mm; P =0.34) in MCT. There was also no difference between HIIT and MCT in peak oxygen uptake ( P =0.70), but both were superior to RRE. However, none of these changes was maintained at follow-up after 52 weeks. Serious adverse events were not statistically different during supervised intervention or at follow-up at 52 weeks (HIIT, 39%; MCT, 25%; RRE, 34%; P =0.16). Training records showed that 51% of patients exercised below prescribed target during supervised HIIT and 80% above target in MCT. Conclusions: HIIT was not superior to MCT in changing left ventricular remodeling or aerobic capacity, and its feasibility remains unresolved in patients with heart failure. Clinical Trial Registration: URL: http://www.clinicaltrials.gov . Unique identifier: NCT00917046.

Cristen Willer, Kristian Hveem and colleagues use an exome array to identify a coding variant in TM6SF2 that is associated with total cholesterol levels. They further show that transient overexpression of TM6SF2 or knockdown of Tm6sf2 in mice alters serum lipid profiles, implicating TM6SF2 as a causal regulator of lipid traits. Blood lipid levels are heritable, treatable risk factors for cardiovascular disease. We systematically assessed genome-wide coding variation to identify new genes influencing lipid traits, fine map known lipid loci and evaluate whether low-frequency variants with large effects exist for these traits. Using an exome array, we genotyped 80,137 coding variants in 5,643 Norwegians. We followed up 18 variants in 4,666 Norwegians and identified ten loci with coding variants associated with a lipid trait (P < 5 × 10−8). One variant in TM6SF2 (encoding p.Glu167Lys), residing in a known genome-wide association study locus for lipid traits, influences total cholesterol levels and is associated with myocardial infarction. Transient TM6SF2 overexpression or knockdown of Tm6sf2 in mice alters serum lipid profiles, consistent with the association observed in humans, identifying TM6SF2 as a functional gene within a locus previously known as NCAN-CILP2-PBX4 or 19p13. This study demonstrates that systematic assessment of coding variation can quickly point to a candidate causal gene.

Given that exercise training reduces the risk of developing Alzheimer's disease (AD), induces changes in the blood composition and has widespread systemic benefits, it is reasonable to hypothesise that exercised plasma (ExPlas) may have rejuvenative properties. The main objective is to test safety and tolerability of transfusing ExPlas from young, healthy, fit adults to patients with mild cognitive impairment (MCI) or early AD. The study is a pilot for a future efficacy study. The key secondary objectives are examining the effect of plasma transfusions on cognitive function, fitness level, vascular risk profile, assessment of cerebral blood flow and hippocampal volume, quality of life, functional connectivity assessed by resting state functional MRI and biomarkers in blood and cerebrospinal fluid.ExPlas is a double-blinded, randomised controlled clinical single-centre trial. Patients up to 75 years of age with diagnosis early symptomatic phase AD will be recruited from two Norwegian hospitals. ExPlas is plasma drawn by plasmapheresis once a month for 4 months, from a total of 30 fit male donors (aged 18-40, BMI≤27 kg/m2 and maximal oxygen uptake>55 mL/kg/min). All units will be virus inactivated by the Intercept method in accordance with procedures at St. Olavs University Hospital. Comparison with isotonic saline allows differentiation from a non-blood product. The main study consists of 6 rounds of examinations in addition to 12 plasma transfusions divided over three 4-week periods during study year-1. It is also planned to conduct follow-up examinations 2 and 5 years after baseline ETHICS AND DISSEMINATION: Written informed consent will be obtained from all participants and participation is voluntary. All participants have a next of kin who will follow them throughout the study to represent the patient's interest. The study is approved by the Regional Committee for Medical and Health Research Ethics (REK 2018/702) and the Norwegian Medicines Agency (EudraCT No. 2018-000148-24). The study will be published in an open access journal and results will be presented at numerous national and international meetings as well as on social media platforms.EudraCT No. 2018-000148-24.gov, NCT05068830.

The proximal isovelocity surface area (PISA) method is a well-established approach for mitral regurgitation (MR) quantification. However, it exhibits high inter-observer variability and inaccuracies in cases of non-hemispherical flow convergence and non-holosystolic MR. To address this, we present EasyPISA, a framework for automated integrated PISA measurements taken directly from 2-D color-Doppler sequences.

To understand the genetic variation underlying atrial fibrillation (AF), the most common cardiac arrhythmia, we performed a genome-wide association study (GWAS) of > 1 million people, including 60,620 AF cases and 970,216 controls. We identified 163 independent risk variants at 111 loci and prioritized 165 candidate genes likely to be involved in AF. Many of the identified risk variants fall near genes where more deleterious mutations have been reported to cause serious heart defects in humans or mice (MYH6, NKX2-5, PITX2, TBC1D32, TBX5), or near genes important for striated muscle function and integrity (e.g. MYH7, PKP2, SSPN, SGCA). Experiments in rabbits with heart failure and left atrial dilation identified a heterogeneous distributed molecular switch from MYH6 to MYH7 in the left atrium, which resulted in contractile and functional heterogeneity and may predispose to initiation and maintenance of atrial arrhythmia.

Background Many studies have found that migraine with aura (MA) is a risk factor of stroke, but the relationship between stroke and migraine without aura and tension-type headache is unclear. The aim of this study was to investigate whether primary headache disorders, including subtypes of migraine, increase the risk of ischemic or hemorrhagic stroke. Methods This large population-based 13-year follow-up study used baseline headache data from the third Trøndelag Health Study (HUNT3) performed between 2006 and 2008. The HUNT3 headache data were linked to the Norwegian National Stroke Register that includes stroke diagnoses recorded from 2013 until December 2021. The association between stroke and headache status was investigated in individuals aged ≥20 years without stroke at baseline. Prospective associations were evaluated using multivariable Cox proportional hazard models with 95% confidence intervals. Separate sub-group analyses by age and sex were performed. Results Among 37,364 included participants, 50% were younger than 55 years. A total of 1095 (2.9%) developed stroke after a median of 9 years. In the multi-adjusted model, reporting MA at baseline was associated with increased risk of stroke at follow-up (HR 1.59, 95% CI 1.14–2.21) compared with those without headache. The increased risk of stroke was most evident among individuals <55 years with MA (HR 2.18, 95% CI 1.24–3.82) and among women (HR 1.70, 95% CI 1.12–2.59). Migraine without aura (MO), tension-type headache (TTH) and unclassified headaches were not associated with increased risk of stroke. Conclusions During 15 years of follow-up, individuals with MA were more likely to suffer from stroke compared to those without headache. The relationship with MA was even stronger in women, and for young individuals aged <55 years. Individuals with MO or TTH were not associated with increased risk of stroke.

. To evaluate patient characteristics and 5-year outcomes after surgical mitral valve (MV) repair for leaflet prolapse at a medium-sized cardiothoracic center.

Abstract Aims Several risk prediction models are available for determining the 10-year risk of cardiovascular disease (CVD), including the Norwegian NORRISK 2 model. However, the existing models explain only a modest proportion of the incidence. Therefore, this study aimed to develop improved models for predicting the 10-year risk of myocardial infarction (MI) for both sexes. Methods Data from 31,946 participants without prior CVD were analyzed. The data set was divided into a training set (for estimation) and a test set (for model evaluation). Prediction models were developed on the training set for each sex using XGBoost and logistic regression, using 96 (men) and 100 (women) variables. The models were evaluated on the test set using Receiver-Operating-Characteristic (ROC) and Precision-Recall (PR) curves. Age and sex-specific thresholds for intervention were explored through cross-validation on the training set. Model performance was compared to the NORRISK 2 model using the test set. Results The XGBoost model improved CVD risk prediction for men across all age groups (AUCROC for XGBoost and NORRISK 2, respectively, 0.72 and 0.65 (age 45-54), 0.63 and 0.62 (age 55-64), 0.69 and 0.62 (age 65-74)). For women, NORRISK2 performed better than XGBoost in ROC curve evaluation. However, XGBoost were superior to NORRISK2 when evaluated by PR-curves in women aged 55-64 (PR-AUC for XGBoost and NORRISK 2, respectively, 0.20 and 0.12 compared to 0.06 for a no-skills model). Potential new risk predictors, such as alkaline phosphatase (ALP) for men and thyroid stimulation hormone (TSH) for women, were identified. The results also indicate that the thresholds for intervention should be sex specific. Conclusion By employing machine learning and incorporating sex-specific risk factors, we propose improved risk prediction models for CVD, particularly in men. Introducing sex-specific thresholds for intervention could enhance CVD prevention for both women and men.