Abstract The neurodegenerative process is typically slowly progressive and complex. While simple models of neurodegeneration suggest that brain changes progress at a near constant rate, previous research shows regional variation within the temporal progression of atrophy, indicating that over the course of neurodegeneration, different regions may undergo changing rates of atrophy. Characterization of long-term dynamic brain changes in neurodegeneration requires both extensive longitudinal MRI datasets and an advanced modeling framework. Until recently, both of these elements were not available. Here, we implement a novel dynamic systems approach to infer patterns of regional progression spatially and temporally in a unique longitudinal dataset with up to seven annual individual brain scans per participant from 49 Huntington’s Disease (HD) gene-carriers. We map participant-and group-level trajectories of cortical atrophy in HD using a decade of data that encompasses motor symptom onset and, for the first time, show that neurodegenerative brain changes exhibit complex temporal dynamics of atrophy with substantial regional variation in progressive cortical atrophy. Some fronto-occipital cortical areas show an almost constant rate of atrophy, while medial-inferior temporal areas undergo only minor change. Interestingly, cortical sensory-motor areas were found to show a noticeable acceleration of atrophy following HD diagnosis. Furthermore, we establish links between individual atrophy and genetic markers of HD (CAG repeat length), as well as showing that cortical motor network changes predict subsequent decline in task-based motor performance, demonstrating face-validity of the model. Our findings highlight the complex pattern of dynamic cortical change occurring in HD that can help to resolve the biological underpinnings of HD progression.

Structural connectomes derived using diffusion tractography are increasingly used to investigate white matter connectivity in neurological diseases. However inherent biases in diffusion tractography algorithms may lead to both false negatives and false positives in connectome construction. A range of graph thresholding approaches and more recently several streamline filtering algorithms have been developed to address these issues. However there is no consensus in the literature regarding the best available approach. Using a cohort of Huntington's disease patients and healthy controls we compared the effect of several graph thresholding strategies: proportional, absolute, consensus and consistency thresholding, with and without streamline filtering, using Spherical Deconvolution Informed Filtering of tractograms (SIFT2) algorithm. We examined the effect of thresholding strategies on the stability of graph theory metrics and the sensitivity of these measures in neurodegeneration. We show that while a number of graph thresholding procedures result in stable metrics across thresholds, the detection of group differences is highly variable. We also showed that the application of streamline filtering using SIFT2 resultes in better detection of group differences and stronger clinical correlations. We therefore conclude that the application of SIFT2 streamline filtering without graph thresholding may be sufficient for structural connectome construction.

Cortical layer-specific ultra-high field MRI has the potential to provide anatomically precise biomarkers and mechanistic insights into neurodegenerative disease. Here we compare cortical layer-specificity for a 7T multi-parametric mapping (MPM) 500μm whole brain acquisition to the von Economo and Big Brain post-mortem histology atlases. We also investigate the relationship between 7T MPMs, layer-specific gene expression and Huntington’s disease related genes, using the Allen Human Brain atlas. Finally we link MPM cortical depth measures with white matter connections using high-fidelity diffusion tractography from a 300mT/m Connectom MRI system. We show that R2* across cortical depths is highly correlated with layer-specific cell number, cell staining intensity and gene expression. Furthermore white matter connections were highly correlated with grey matter R1 and R2* across cortical depths. These findings demonstrate the potential of combining 7T MPMs, gene expression and white matter connections to provide an anatomically precise framework for tracking neurodegenerative disease.

Abstract Background A major challenge in neurodegenerative diseases concerns identifying biological disease signatures that track with disease progression or respond to an intervention. Several clinical trials in Huntington disease (HD), an inherited, progressive neurodegenerative disease, are currently ongoing. Therefore, we examined whether peripheral tissues can serve as a source of readily accessible biological signatures at the RNA and protein level in HD patients. Results We generated large, high-quality human datasets from skeletal muscle, skin and adipose tissue to probe molecular changes in human premanifest and early manifest HD patients – those most likely involved in clinical trials. In-depth single nucleotide polymorphism data across the HTT gene will facilitate the use of the generated primary- and iPSC cell lines in allele-specific targeting approaches. The analysis of the transcriptomics and proteomics data shows robust, stage-dependent dysregulation. Gene ontology analysis confirmed the involvement of inflammation and energy metabolism in peripheral HD pathogenesis. Furthermore, we observed changes in the homeostasis of extracellular vesicles, where we found consistent changes of genes and proteins involved in this process. Conclusions Our ‘omics data document the involvement of inflammation, energy metabolism and extracellular vesicle homeostasis. This demonstrates the potential to identify biological signatures from peripheral tissues in HD suitable as biomarkers in clinical trials. Together with the primary cell lines established from peripheral tissues and a large panel of iPSC lines that can serve as human models of HD, the generated data are a valuable and unique resource to advance the current understanding of molecular mechanisms driving HD pathogenesis.