Levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, triglycerides and total cholesterol are heritable, modifiable risk factors for coronary artery disease. To identify new loci and refine known loci influencing these lipids, we examined 188,577 individuals using genome-wide and custom genotyping arrays. We identify and annotate 157 loci associated with lipid levels at P < 5 × 10(-8), including 62 loci not previously associated with lipid levels in humans. Using dense genotyping in individuals of European, East Asian, South Asian and African ancestry, we narrow association signals in 12 loci. We find that loci associated with blood lipid levels are often associated with cardiovascular and metabolic traits, including coronary artery disease, type 2 diabetes, blood pressure, waist-hip ratio and body mass index. Our results demonstrate the value of using genetic data from individuals of diverse ancestry and provide insights into the biological mechanisms regulating blood lipids to guide future genetic, biological and therapeutic research.

Eleazar Eskin and colleagues report a variance component model for correcting for sample structure in association studies. The EMMAX program is publicly available and may be used for analysis of genome-wide association study datasets. Although genome-wide association studies (GWASs) have identified numerous loci associated with complex traits, imprecise modeling of the genetic relatedness within study samples may cause substantial inflation of test statistics and possibly spurious associations. Variance component approaches, such as efficient mixed-model association (EMMA), can correct for a wide range of sample structures by explicitly accounting for pairwise relatedness between individuals, using high-density markers to model the phenotype distribution; but such approaches are computationally impractical. We report here a variance component approach implemented in publicly available software, EMMA eXpedited (EMMAX), that reduces the computational time for analyzing large GWAS data sets from years to hours. We apply this method to two human GWAS data sets, performing association analysis for ten quantitative traits from the Northern Finland Birth Cohort and seven common diseases from the Wellcome Trust Case Control Consortium. We find that EMMAX outperforms both principal component analysis and genomic control in correcting for sample structure.

Sekar Kathiresan and colleagues examine 185 common variants using a modified mendelian randomization approach and provide evidence supporting a causal role of triglyceride-rich lipoproteins in the development of coronary artery disease. Triglycerides are transported in plasma by specific triglyceride-rich lipoproteins; in epidemiological studies, increased triglyceride levels correlate with higher risk for coronary artery disease (CAD). However, it is unclear whether this association reflects causal processes. We used 185 common variants recently mapped for plasma lipids (P < 5 × 10−8 for each) to examine the role of triglycerides in risk for CAD. First, we highlight loci associated with both low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and triglyceride levels, and we show that the direction and magnitude of the associations with both traits are factors in determining CAD risk. Second, we consider loci with only a strong association with triglycerides and show that these loci are also associated with CAD. Finally, in a model accounting for effects on LDL-C and/or high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels, the strength of a polymorphism's effect on triglyceride levels is correlated with the magnitude of its effect on CAD risk. These results suggest that triglyceride-rich lipoproteins causally influence risk for CAD.

Nelson Freimer and colleagues report the first genome-wide association study of a longitudinal birth cohort (the Northern Finland Birth Cohort 1966). The results include new associations for nine quantitative metabolic traits. Genome-wide association studies (GWAS) of longitudinal birth cohorts enable joint investigation of environmental and genetic influences on complex traits. We report GWAS results for nine quantitative metabolic traits (triglycerides, high-density lipoprotein, low-density lipoprotein, glucose, insulin, C-reactive protein, body mass index, and systolic and diastolic blood pressure) in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC1966), drawn from the most genetically isolated Finnish regions. We replicate most previously reported associations for these traits and identify nine new associations, several of which highlight genes with metabolic functions: high-density lipoprotein with NR1H3 (LXRA), low-density lipoprotein with AR and FADS1-FADS2, glucose with MTNR1B, and insulin with PANK1. Two of these new associations emerged after adjustment of results for body mass index. Gene–environment interaction analyses suggested additional associations, which will require validation in larger samples. The currently identified loci, together with quantified environmental exposures, explain little of the trait variation in NFBC1966. The association observed between low-density lipoprotein and an infrequent variant in AR suggests the potential of such a cohort for identifying associations with both common, low-impact and rarer, high-impact quantitative trait loci.

A scavenger that protects the heart Coronary heart disease is a tale of two forms of plasma cholesterol. In contrast to the well-established effects of “bad” cholesterol (LDL-C), the role of “good” cholesterol (HDL-C) is mysterious. Elevated HDL-C correlates with a lower risk of heart disease, yet drugs that raise HDL-C levels do not reduce risk. Zanoni et al. found that some people with exceptionally high levels of HDL-C carry a rare sequence variant in the gene encoding the major HDL-C receptor, scavenger receptor BI. This variant destroys the receptor's ability to take up HDL-C. Interestingly, people with this variant have a higher risk of heart disease despite having high levels of HDL-C. Science , this issue p. 1166

ABSTRACT Genome sequencing studies of nonhuman primate (NHP) pedigree and population samples are discovering variants on a large and rapidly growing scale. These studies are increasing the utility of several NHP species as model systems for human disease. In particular, by identifying homozygous protein truncating variants (hPTVs) in genes hypothesized to play a role in causing human diseases, it may be possible to elucidate mechanisms for the phenotypic impact of such variants through investigations that are infeasible in humans. The Caribbean vervet ( Chlorocebus aethiops sabaeus ) is uniquely valuable for this purpose, as the dramatic expansion of its population following severe bottlenecks has enabled PTVs that passed through the bottleneck to attain a relatively high frequency. Using whole genome sequence (WGS) data from 719 monkeys of the Vervet Research Colony (VRC) extended pedigree, we found 2,802 protein-truncating alleles in 1,747 protein-coding genes present in homozygous state in at least one monkey. Polymorphic sites for 923 SNV hPTVs were also observed in natural Caribbean populations from which the VRC descends. The vervet genome browser (VGB) includes information on these PTVs, together with a catalog of phenotypes and biological samples available for monkeys who carry them. We describe initial explorations of the possible impact of vervet PTVs on early infant mortality.

Abstract Current evidence from case/control studies indicates that genetic risk for psychiatric disorders derives primarily from numerous common variants, each with a small phenotypic impact. The literature describing apparent segregation of bipolar disorder (BP) in numerous multigenerational pedigrees suggests that, in such families, large-effect inherited variants might play a greater role. To evaluate this hypothesis, we conducted genetic analyses in 26 Colombian (CO) and Costa Rican (CR) pedigrees ascertained for BP1, the most severe and heritable form of BP. In these pedigrees, we performed microarray SNP genotyping of 856 individuals and high-coverage whole-genome sequencing of 454 individuals. Compared to their unaffected relatives, BP1 individuals had higher polygenic risk scores estimated from SNPs associated with BP discovered in independent genome-wide association studies, and also displayed a higher burden of rare deleterious single nucleotide variants (SNVs) and rare copy number variants (CNVs) in genes likely to be relevant to BP1. Parametric and non-parametric linkage analyses identified 15 BP1 linkage peaks, encompassing about 100 genes, although we observed no significant segregation pattern for any particular rare SNVs and CNVs. These results suggest that even in extended pedigrees, genetic risk for BP appears to derive mainly from small to moderate effect rare and common variants.

By analyzing multi-tissue gene expression and genome-wide genetic variation data in samples from a vervet monkey pedigree, we generated a transcriptome resource and produced the first catalogue of expression quantitative trait loci (eQTLs) in a non-human primate model. This catalogue contains more genome-wide significant eQTLs, per sample, than comparable human resources, and reveals sex and age-related expression patterns. Findings include a master regulatory locus that likely plays a role in immune function, and a locus regulating hippocampal long non-coding RNAs (lncRNAs), whose expression correlates with hippocampal volume. This resource will facilitate genetic investigation of quantitative traits, including brain and behavioral phenotypes relevant to neuropsychiatric disorders.

The observation that variants regulating gene expression (expression quantitative trait loci, eQTL) are at a high frequency among SNPs associated with complex traits has made the genome-wide characterization of gene expression an important tool in genetic mapping studies of such traits. As part of a study to identify genetic loci contributing to bipolar disorder and a wide range of BP-related quantitative traits in members of 26 pedigrees from Costa Rica and Colombia, we measured gene expression in lymphoblastoid cell lines derived from 786 pedigree members. The study design enabled us to comprehensively reconstruct the genetic regulatory network in these families, provide estimates of heritability, identify eQTL, evaluate missing heritability for the eQTL, and quantify the number of different alleles contributing to any given locus.

Most population isolates examined to date were founded from a single ancestral population. Consequently, there is limited knowledge about the demographic history of admixed population isolates. Here we investigate genomic diversity of recently admixed population isolates from Costa Rica and Colombia and compare their diversity to a benchmark population isolate, the Finnish. These Latin American isolates originated during the 16th century from admixture between a few hundred European males and Amerindian females, with a limited contribution from African founders. We examine whole genome sequence data from 449 individuals, ascertained as families to build mutigenerational pedigrees, with a mean sequencing depth of coverage of approximately 24X. We find that Latin American isolates have increased genetic diversity relative to the Finnish. However, there is an increase in the amount of identity by descent (IBD) segments in the Latin American isolates relative to the Finnish. The increase in IBD segments is likely a consequence of a very recent and severe population bottleneck during the founding of the admixed population isolates. Furthermore, the proportion of the genome that falls within a long run of homozygosity (ROH) in Costa Rican and Colombian individuals was significantly greater than that in the Finnish, suggesting more recent consanguinity in the Latin American isolates relative to that seen in the Finnish. Lastly, we found that recent consanguinity increased the number of deleterious variants found in the homozygous state, which is relevant if deleterious variants are recessive. Our study suggests there is no single genetic signature of a population isolate.