Tenecteplase is a newer thrombolytic agent with some pharmacological advantages over alteplase. Previous phase 2 trials of tenecteplase in acute ischaemic stroke have shown promising results. We aimed to investigate the safety and efficacy of tenecteplase versus alteplase in patients with acute stroke who were eligible for intravenous thrombolysis.This phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint, superiority trial was done in 13 stroke units in Norway. We enrolled adults with suspected acute ischaemic stroke who were eligible for thrombolysis and admitted within 4·5 h of symptom onset or within 4·5 h of awakening with symptoms, or who were eligible for bridging therapy before thrombectomy. Patients were randomly assigned (1:1) to receive intravenous tenecteplase 0·4 mg/kg (to a maximum of 40 mg) or alteplase 0·9 mg/kg (to a maximum of 90 mg), via a block randomisation schedule stratified by centre of inclusion. Patients were not informed of treatment allocation; treating physicians were aware of treatment allocation but those assessing the primary and secondary endpoints were not. The primary outcome was excellent functional outcome defined as modified Rankin Scale (mRS) score 0-1 at 3 months. The primary analysis was an unadjusted and non-stratified intention-to-treat analysis with last observation carried forward for imputation of missing data. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01949948.Between Sept 1, 2012, and Sept 30, 2016, 1107 patients met the inclusion criteria and seven patients were excluded because informed consent was withdrawn or eligibility for thrombolytic treatment was reconsidered. 1100 patients were randomly assigned to the tenecteplase (n=549) or alteplase (n=551) groups. The median age of participants was 77 years (IQR 64-79) and the median National Institutes of Health Stroke Scale score at baseline was 4 points (IQR 2-8). A final diagnosis other than ischaemic stroke or transient ischaemic attack was found in 99 (18%) patients in the tenecteplase group and 91 (17%) patients in the alteplase group. The primary outcome was achieved by 354 (64%) patients in the tenecteplase group and 345 (63%) patients in the alteplase group (odds ratio 1·08, 95% CI 0·84-1·38; p=0·52). By 3 months, 29 (5%) patients had died in the tenecteplase group compared with 26 (5%) in the alteplase group. The frequency of serious adverse events was similar between groups (145 [26%] in the tenecteplase group vs 141 [26%] in the alteplase group; p=0·74).Tenecteplase was not superior to alteplase and showed a similar safety profile. Most patients enrolled in this study had mild stroke. Further trials are needed to establish the safety and efficacy in patients with severe stroke and whether tenecteplase is non-inferior to alteplase.Research Council of Norway.

Abstract Computerized cognitive training (CCT) combined with transcranial direct current stimulation (tDCS) has showed some promise in alleviating cognitive impairments in patients with brain disorders, but the robustness and possible mechanisms are unclear. In this prospective double-blind randomized clinical trial, we investigated the feasibility and effectiveness of combining CCT and tDCS, and tested the predictive value of and training-related changes in fMRI-based brain activation during attentive performance (multiple object tracking) obtained at inclusion, before initiating training, and after the three-weeks intervention in chronic stroke patients (> 6 months since hospital admission). Patients were randomized to one of two groups, receiving CCT and either (1) tDCS targeting left dorsolateral prefrontal cortex (1 mA), or (2) sham tDCS, with 40s active stimulation (1 mA) before fade out of the current. 77 patients were enrolled in the study, 54 completed the cognitive training, and 48 completed all training and MRI sessions. We found significant improvement in performance across all trained tasks, but no additional gain of tDCS. fMRI-based brain activation showed high reliability, and higher cognitive performance was associated with increased tracking-related activation in the dorsal attention network (DAN) and default mode network (DMN) as well as anterior cingulate after compared to before the intervention. We found no significant associations between cognitive gain and brain activation measured before training or in the difference in activation after intervention. Combined, these results show significant training effects on trained cognitive tasks in stroke survivors, with no clear evidence of additional gain of concurrent tDCS.

Background American and European guidelines define hypertension differently and are sex agnostic. Our aim was to assess the impact of different hypertension thresholds at the age of 40 on 30-year stroke risk and to examine sex differences. Methods We included 2608 stroke-free individuals from the Akershus Cardiac Examination 1950 Study, a Norwegian regional study conducted in 2012–2015 of the 1950 birth cohort, who had previously participated in the Age 40 Program, a nationwide health examination study conducted in 1990–1993. We categorised participants by systolic blood pressure (SBP) at age 40 (<120 mm Hg (reference), 120–129 mm Hg, 130–139 mm Hg and ≥140 mm Hg) and compared stroke risk using Cox proportional hazard regressions adjusted for age, sex, smoking, cholesterol, physical activity, obesity and education. Fatal and non-fatal strokes were obtained from the Norwegian Cardiovascular Disease Registry from 1 January 2012 to 31 December 2020, in addition to self-reported strokes. Results The mean age was 40.1±0.3 years (50.4% women) and mean SBP was 128.3±13.5 mm Hg (mean±SD). Stroke occurred in 115 (4.4%) individuals (32 (28%) women and 83 (72%) men) during 29.4±2.9 years of follow-up. SBP between 130 and 139 mm Hg was not associated with stroke (adjusted HR 1.71, 95% CI 0.87 to 3.36) while SBP ≥140 mm Hg was associated with increased stroke risk (adjusted HR 3.11, 95% CI 1.62 to 6.00). The adjusted HR of stroke was 4.32 (95% CI 1.66 to 11.26) for women and 2.66 (95% CI 1.03 to 6.89) for men, with non-significant sex interactions. Conclusions SBP ≥140 mm Hg was significantly associated with 30-year stroke risk in both sexes. A small subgroup of women had SBP ≥140 mm Hg and systolic hypertension was a strong risk factor for stroke in these women. Trial registration number NCT01555411 .

Cognitive deficits are important predictors for outcome, independence and quality of life after stroke, but often remain unnoticed and unattended because other impairments are more evident. Computerized cognitive training (CCT) is among the candidate interventions that may alleviate cognitive difficulties, but the evidence supporting its feasibility and effectiveness is scarce, partly due to the lack of tools for outcome prediction and monitoring. Magnetic resonance imaging (MRI) provides candidate markers for disease monitoring and outcome prediction. By integrating information not only about lesion extent and localization, but also regarding the integrity of the unaffected parts of the brain, advanced MRI provides relevant information for developing better prediction models in order to tailor cognitive intervention for patients, especially in a chronic phase.Using brain age prediction based on MRI based brain morphometry and machine learning, we tested the hypotheses that stroke patients with a younger-appearing brain relative to their chronological age perform better on cognitive tests and benefit more from cognitive training compared to patients with an older-appearing brain. In this randomized double-blind study, 54 patients who suffered mild stroke (>6 months since hospital admission, NIHSS<7 at hospital discharge) underwent 3-weeks CCT and MRI before and after the intervention. In addition, patients were randomized to one of two groups receiving either active or sham transcranial direct current stimulation (tDCS). We tested for main effects of brain age gap (estimated age – chronological age) on cognitive performance, and associations between brain age gap and task improvement. Finally, we tested if longitudinal changes in brain age gap during the intervention were sensitive to treatment response. Briefly, our results suggest that longitudinal brain age prediction based on automated brain morphometry is feasible and reliable in stroke patients. However, no significant association between brain age and both performance and response to cognitive training were found.

Post-stroke fatigue (PSF) is a prevalent symptom among stroke patients. Its symptom burden is pervasive, persistent and associated with poor rehabilitation outcomes, though its mechanisms are poorly understood. Many patients with PSF experience cognitive difficulties, but studies aiming to identify cognitive correlates of PSF have been largely inconclusive. In contrast to conventional neuropsychological assessment, computational modeling of behavioral data allows for a dissection of specific cognitive processes associated with group or individual differences in fatigue. With the aim to zero in on the cognitive phenotype of PSF, we fitted a hierarchical drift diffusion model (hDDM) to response time data from Attention Network Test (ANT) obtained from 53 chronic stroke patients. The computational model accurately reconstructed the individual level response time distributions in the different ANT conditions, and hDDM regressions identified an interaction between trial number and fatigue symptoms on non-decision time, intuitively indicating that the cognitive phenotype of fatigue entails an increased vulnerability to sustained attentional effort. These novel results demonstrate the significance of considering the sustained nature of cognitive effort when defining the cognitive phenotype of post-stroke fatigue, and suggest that the use of computational approaches offers a further characterization of the specific processes underlying observed behavioral differences.

Attentional deficits following stroke are common and pervasive, and are important predictors for functional recovery. Attentional functions comprise a set of specific cognitive processes allowing to attend, filter and select among a continuous stream of stimuli. These mechanisms are fundamental for more complex cognitive functions such as learning, planning and cognitive control, all crucial for daily functioning, including social interactions. The distributed functional neuroanatomy of these processes is a likely explanation for the high prevalence of attentional impairments following stroke, and underscores the importance of a clinical implementation of computational approaches allowing for sensitive and specific modeling of attentional sub-processes. The Theory of Visual Attention (TVA) offers a theoretical, computational, neuronal and practical framework to assess the efficiency of visual selection performance and parallel processing of multiple objects. Here, using a whole-report experimental paradigm in a cross-sectional case-control comparison and in six repeated assessments over the course of a three-week intensive computerized cognitive training (CCT) intervention in chronic stroke patients (> 6 months since hospital admission, NIHSS < 7 at hospital discharge), we assessed the sensitivity and reliability of TVA parameters reflecting short-term memory capacity (K), processing speed (C) and perceptual threshold (t0). Cross-sectional group comparisons documented lower short-term memory capacity, slower processing speed and higher perceptual threshold in patients compared to age-matched healthy controls. Further, longitudinal analyses revealed high reliability of the TVA parameters in stroke patients, and higher processing speed at baseline was associated with larger cognitive benefits of the CCT. The results support the feasibility, reliability and sensitivity of TVA-based assessment of attentional functions in chronic stroke patients.

A cerebral stroke is characterized by compromised brain function due to an interruption in cerebrovascular blood supply. Although stroke incurs focal damage determined by the vascular territory affected, clinical symptoms commonly involve multiple functions and cognitive faculties that are insufficiently explained by the focal damage alone. Functional connectivity (FC) refers to the synchronous activity between spatially remote brain regions organized in a network of interconnected brain regions. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has advanced this system-level understanding of brain function, elucidating the complexity of stroke outcomes, as well as providing information useful for prognostic and rehabilitation purposes.We tested for differences in brain network connectivity between a group of patients with minor ischemic strokes in sub-acute phase (n=44) and matched controls (n=100). As neural network configuration is dependent on cognitive effort, we obtained fMRI data during rest and two load levels of a multiple object tacking (MOT) task. Network nodes and time-series were estimated using independent component analysis (ICA) and dual regression, with network edges defined as the partial temporal correlations between node pairs. The full set of edgewise FC went into a cross-validated regularized linear discriminant analysis (rLDA) to classify groups and cognitive load.MOT task performance and cognitive tests revealed no significant group differences. While multivariate machine learning revealed high sensitivity to experimental condition, with classification accuracies between rest and attentive tracking approaching 100%, group classification was at chance level, with negligible differences between conditions. Repeated measures ANOVA showed significantly stronger synchronization between a temporal node and a sensorimotor node in patients across conditions. Overall, the results revealed high sensitivity of FC indices to task conditions, and suggest relatively small brain network-level disturbances after clinically mild strokes.

Abstract Stroke patients commonly suffer from post stroke fatigue (PSF). Despite a general consensus that brain perturbations constitute a precipitating event in the multifactorial etiology of PSF, the specific predictive value of conventional lesion characteristics such as size and localization remain unclear. The current study represents a novel approach to assess the neural correlates of PSF in chronic stroke patients. While previous research has focused primarily on lesion location or size, with mixed or inconclusive results, we targeted the extended structural network implicated by the lesion, and evaluated the added explanatory value of a disconnectivity approach with regards to the brain correlates of PSF. To this end, we estimated individual brain disconnectome maps in 84 stroke survivors in the chronic phase (≥ 3 months post stroke) using information about lesion location and normative white matter pathways obtained from 170 healthy individuals. PSF was measured by the Fatigue Severity Scale (FSS). Voxel wise analyses using non-parametric permutation-based inference were conducted on disconnectome maps to estimate regional effects of disconnectivity. Associations between PSF and global disconnectivity and clinical lesion characteristics were tested by linear models, and we estimated Bayes factor to quantify the evidence for the null and alternative hypotheses, respectively. The results revealed no significant associations between PSF and disconnectome measures or lesion characteristics, with moderate evidence in favor of the null hypothesis. These results suggest that symptoms of post-stroke fatigue are not simply explained by lesion characteristics or brain disconnectome measures in stroke patients in a chronic phase, and are discussed in light of methodological considerations.