Hugh Watkins and colleagues meta-analyze data from the UK Biobank along with recent genome-wide association studies for coronary artery disease. They identify 13 new loci that were genome-wide significant and 243 loci at a 5% false discovery rate. Genome-wide association studies (GWAS) in coronary artery disease (CAD) had identified 66 loci at 'genome-wide significance' (P < 5 × 10−8) at the time of this analysis, but a much larger number of putative loci at a false discovery rate (FDR) of 5% (refs. 1,2,3,4). Here we leverage an interim release of UK Biobank (UKBB) data to evaluate the validity of the FDR approach. We tested a CAD phenotype inclusive of angina (SOFT; ncases = 10,801) as well as a stricter definition without angina (HARD; ncases = 6,482) and selected cases with the former phenotype to conduct a meta-analysis using the two most recent CAD GWAS2,3. This approach identified 13 new loci at genome-wide significance, 12 of which were on our previous list of loci meeting the 5% FDR threshold2, thus providing strong support that the remaining loci identified by FDR represent genuine signals. The 304 independent variants associated at 5% FDR in this study explain 21.2% of CAD heritability and identify 243 loci that implicate pathways in blood vessel morphogenesis as well as lipid metabolism, nitric oxide signaling and inflammation.

Objectives Researchers often perform arbitrary outcome transformations to fulfill the normality assumption of a linear regression model. This commentary explains and illustrates that in large data settings, such transformations are often unnecessary, and worse may bias model estimates. Study Design and Setting Linear regression assumptions are illustrated using simulated data and an empirical example on the relation between time since type 2 diabetes diagnosis and glycated hemoglobin levels. Simulation results were evaluated on coverage; i.e., the number of times the 95% confidence interval included the true slope coefficient. Results Although outcome transformations bias point estimates, violations of the normality assumption in linear regression analyses do not. The normality assumption is necessary to unbiasedly estimate standard errors, and hence confidence intervals and P-values. However, in large sample sizes (e.g., where the number of observations per variable is >10) violations of this normality assumption often do not noticeably impact results. Contrary to this, assumptions on, the parametric model, absence of extreme observations, homoscedasticity, and independency of the errors, remain influential even in large sample size settings. Conclusion Given that modern healthcare research typically includes thousands of subjects focusing on the normality assumption is often unnecessary, does not guarantee valid results, and worse may bias estimates due to the practice of outcome transformations.

Statin treatment and variants in the gene encoding HMG-CoA reductase are associated with reductions in both the concentration of LDL cholesterol and the risk of coronary heart disease, but also with modest hyperglycaemia, increased bodyweight, and modestly increased risk of type 2 diabetes, which in no way offsets their substantial benefits. We sought to investigate the associations of LDL cholesterol-lowering PCSK9 variants with type 2 diabetes and related biomarkers to gauge the likely effects of PCSK9 inhibitors on diabetes risk.In this mendelian randomisation study, we used data from cohort studies, randomised controlled trials, case control studies, and genetic consortia to estimate associations of PCSK9 genetic variants with LDL cholesterol, fasting blood glucose, HbA1c, fasting insulin, bodyweight, waist-to-hip ratio, BMI, and risk of type 2 diabetes, using a standardised analysis plan, meta-analyses, and weighted gene-centric scores.Data were available for more than 550 000 individuals and 51 623 cases of type 2 diabetes. Combined analyses of four independent PCSK9 variants (rs11583680, rs11591147, rs2479409, and rs11206510) scaled to 1 mmol/L lower LDL cholesterol showed associations with increased fasting glucose (0·09 mmol/L, 95% CI 0·02 to 0·15), bodyweight (1·03 kg, 0·24 to 1·82), waist-to-hip ratio (0·006, 0·003 to 0·010), and an odds ratio for type diabetes of 1·29 (1·11 to 1·50). Based on the collected data, we did not identify associations with HbA1c (0·03%, -0·01 to 0·08), fasting insulin (0·00%, -0·06 to 0·07), and BMI (0·11 kg/m2, -0·09 to 0·30).PCSK9 variants associated with lower LDL cholesterol were also associated with circulating higher fasting glucose concentration, bodyweight, and waist-to-hip ratio, and an increased risk of type 2 diabetes. In trials of PCSK9 inhibitor drugs, investigators should carefully assess these safety outcomes and quantify the risks and benefits of PCSK9 inhibitor treatment, as was previously done for statins.British Heart Foundation, and University College London Hospitals NHS Foundation Trust (UCLH) National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre.

Mendelian randomisation (MR) analysis is an important tool to elucidate the causal relevance of environmental and biological risk factors for disease. However, causal inference is undermined if genetic variants used to instrument a risk factor also influence alternative disease-pathways (horizontal pleiotropy). Here we report how the 'no horizontal pleiotropy assumption' is strengthened when proteins are the risk factors of interest. Proteins are typically the proximal effectors of biological processes encoded in the genome. Moreover, proteins are the targets of most medicines, so MR studies of drug targets are becoming a fundamental tool in drug development. To enable such studies, we introduce a mathematical framework that contrasts MR analysis of proteins with that of risk factors located more distally in the causal chain from gene to disease. We illustrate key model decisions and introduce an analytical framework for maximising power and evaluating the robustness of analyses.

Abstract Mendelian randomisation analysis has emerged as an important tool to elucidate the causal relevance of a range of environmental and biological risk factors for human disease. However, inference on cause is undermined if the genetic variants used to instrument a risk factor of interest also associate with other traits that open alternative pathways to the disease (horizontal pleiotropy). We show how the ‘no horizontal pleiotropy assumption’ in MR analysis is strengthened when proteins are the risk factors of interest. Proteins are the proximal effectors of biological processes encoded in the genome, and are becoming assayable on an-omics scale. Moreover, proteins are the targets of most medicines, so Mendelian randomization (MR) studies of drug targets are becoming a fundamental tool in drug development. To enable such studies we introduce a formal mathematical framework that contrasts MR analysis of proteins with that of risk factors located more distally in the causal chain from gene to disease. Finally, we illustrate key model decisions and introduce an analytical framework for maximizing power and elucidating the robustness of drug target MR analyses.

Adiposity can be measured using BMI (which is based on weight and height) as well as indices of abdominal adiposity. We examined the association between BMI and waist-to-height ratio (WHtR) within and across populations of different world regions and quantified how well these two metrics discriminate between people with and without hypertension.

CETP inhibitors are a class of lipid-lowering drugs in development for treatment of coronary heart disease (CHD). Genetic studies in East Asian ancestry have interpreted the lack of CETP signal with low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and lack of drug target Mendelian randomization (MR) effect on CHD as evidence that CETP inhibitors might not be effective in East Asian participants. Capitalizing on recent increases in sample size of East Asian genetic studies, we conducted a drug target MR analysis, scaled to a standard deviation increase in high-density lipoprotein cholesterol. Despite finding evidence for possible neutral effects of lower CETP levels on LDL-C, systolic blood pressure and pulse pressure in East Asians (interaction p-values < 1.6 × 10

Abstract Background Cardiometabolic diseases (CMD), including myocardial infarction, stroke, and type 2 diabetes, are leading causes of disability and mortality globally, particularly for people at an older age. The impact of adhering to the Life’s Simple 7 (LS7) on the number of years an individual will live without CMD in older adults remains less studied. Methods This study included a cohort of 2662 British men aged 60–79 years free of CMD at baseline from the British Regional Heart Study (BRHS). Each LS7 factor (BMI, blood pressure, blood glucose, total cholesterol, smoking, physical activity, and diet) was categorized as poor, intermediate, or ideal, and a composite LS7 adherence was determined by summing the number of LS7 ideal levels achieved. Flexible parametric Royston–Parmar proportional-hazards model was applied to estimate CMD-free life expectancy. Results Here we show that compared to men with the lowest LS7 adherence [with 18.42 years (95% CI: 16.93, 19.90) of CMD-free life at age 60], men having an ideal LS7 adherence are estimated to gain an additional 4.37 years (95% CI: 2.95, 5.79) of CMD-free life. The CMD-free life gain benefits are consistent across social class groups of manual and non-manual workers. Among LS7 factors, achieving an ideal physical activity provides the largest CMD-free survival benefit: 4.84 years (95% CI: 3.37, 6.32) of additional CMD-free life compared with the physically inactive group. Conclusions Our study quantifies and highlights the benefits of adhering to the LS7 ideal levels for living a longer life without CMD in older adults.

Background: People with established cardiovascular disease (CVD) are at risk of early cognitive decline, and neurodegenerative diseases such as dementia. White matter hyperintensities (WMH) of presumed vascular origin are associated with progressive cerebrovascular disease and risk factors for CVD. The shared risk factors include blood pressure, sedentary lifestyle, genomic risk factors like APOE4 mutations. The extent to which common risk factors explain the co-occurrence of CVD and neurological diseases is unclear. Purpose: To determine the extent of which CMR measurements associated with WMH independent of known cerebrovascular risk factors. Methods: Cardiac and brain MRI images were analysed for 33,198 UK biobank participants. WMH analysis included 5 brain regions (Frontal, Parietal, Temporal, Occipital, Basal Ganglia and Thalami) and total brain WMH volume. Cardiac traits included stroke volumes, atrial volumes, ejection fractions (EF) of right and left chambers, left ventricular (LV) strain, LV wall thickness and aortic areas . Multivariable regression analysis was carried out, where each cardiac trait was regressed on each brain region and adjusted for demographics, cardiac risk factors, family history of disease and socioeconomic factors. Results were evaluated against a multiple testing correct p-value threshold of 0.05, reflecting the number of principle components(n=10) necessary to explain at least 90% of the cardiac trait variability. Results: Higher values of 7 cardiac traits (LV end stroke volume, aortic areas, mid and basal wall thickness) associated with higher WMH volumes for all brain regions. Conversely three traits (LV ejection fraction, descending aorta distensibility and RV ejection fraction) associated positively with lower WMH volumes for all brain regions. LV cardiac output and maximum LAV only associated with frontal lobe WMH volumes. Associations on APOE - ε4 carriership, a known risk factor of Alzheimer’s disease, showed negative association in homozygous carriers between aortic distensibility of the ascending and descending aorta and higher WMH volumes in the frontal and occipital lobes. Conclusions: This study offers insight into WMH burden in a large population of adults. Using cardiac traits as surrogate markers of different cardiac disease could explain how cardiac functionality defines WMH volume distribution and subsequently the wider relationship between cardiovascular and cerebrovascular disease.

Background: We characterised the phenotypic consequence of genetic variation at the PCSK9 locus and compared findings with recent trials of pharmacological inhibitors of PCSK9. Methods: Published and individual participant level data (300,000+ participants) were combined to construct a weighted PCSK9 gene-centric score (GS). Fourteen randomized placebo controlled PCSK9 inhibitor trials were included, providing data on 79,578 participants. Results were scaled to a one mmol/L lower LDL-C concentration. Results: The PCSK9 GS (comprising 4 SNPs) associations with plasma lipid and apolipoprotein levels were consistent in direction with treatment effects. The GS odds ratio (OR) for myocardial infarction (MI) was 0.53 (95%CI 0.42; 0.68), compared to a PCSK9 inhibitor effect of 0.90 (95%CI 0.86; 0.93). For ischemic stroke ORs were 0.84 (95%CI 0.57; 1.22) for the GS, compared to 0.85 (95%CI 0.78; 0.93) in the drug trials. ORs with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were 1.29 (95% CI 1.11; 1.50) for the GS, as compared to 1.00 (95%CI 0.96; 1.04) for incident T2DM in PCSK9 inhibitor trials. No genetic associations were observed for cancer, heart failure, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, or Alzheimer's disease - outcomes for which large-scale trial data were unavailable. Conclusions: Genetic variation at the PCSK9 locus recapitulates the effects of therapeutic inhibition of PCSK9 on major blood lipid fractions and MI. Apparent discordance between genetic associations and trial outcome for T2DM might be explained lack by a of statistical precision, or differences in the nature and duration of genetic versus pharmacological perturbation of PCSK9.