Abstract Sex differences have been observed in multiple facets of cancer epidemiology, treatment and biology, and in most cancers outside the sex organs. Efforts to link these clinical differences to specific molecular features have focused on somatic mutations within the coding regions of the genome. Here, we describe the first pan-cancer analysis of sex differences in whole genomes of 1,983 tumours of 28 subtypes from the ICGC Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes project. We both confirm the results of exome studies, and also uncover previously undescribed sex differences. These include sex-biases in coding and non-coding cancer drivers, mutation prevalence and strikingly, in mutational signatures related to underlying mutational processes. These results underline the pervasiveness of molecular sex differences and strengthen the call for increased consideration of sex in cancer research. Sex disparities in cancer epidemiology include an increased overall cancer risk in males corresponding with higher incidence in most tumor types, even after adjusting for known risk factors 1,2 . Cancer mortality is also higher in males, due in part to better survival for female patients in many cancer types, including those of the colon and head & neck 3 . Interestingly, female colorectal cancer patients respond better to surgery 4 and adjuvant chemotherapy, though this is partially due to biases in tumour location and microsatellite instability 5 . Similarly, premenopausal female nasopharyngeal cancer patients have improved survival regardless of tumour stage, radiation or chemotherapy regimen 6 . There is a growing body of evidence for sex differences in cancer genomics 7-13 , but their molecular origins and clinical implications remain largely elusive. Previous studies have mostly focused on protein coding regions, leaving the vast majority of the genome unexplored. We hypothesized that there are uncharacterized sex differences in the non-coding regions of the genome. Using whole genome sequencing data from the Pan-cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) project 14 , we performed a survey of sex-biased mutations in 1,983 samples (1,213 male, 770 female) from 28 tumour subtypes, excluding those of the sex organs ( Supplementary Table 1 ). We also excluded the X and Y chromosomes to focus on autosomal sex differences in cancers affecting both men and women, but there are known to be significant X-chromosome mutational differences between tumours arising in men and women 15 . Our analysis revealed sex differences in both genome-wide phenomena and in specific genes. These sex-biases occur not only at the pan-cancer level across all 1,983 samples, but also in individual tumour subtypes.

Abstract Epidemiological studies have identified innumerable ways in which cancer presentation and behaviour is associated with patient ancestry. The molecular bases for these relationships remain largely unknown. We analyzed ancestry associations in the somatic mutational landscape of 12,774 tumours across 33 tumour-types, including 2,562 with whole-genome sequencing. Ancestry influences both the number of mutations in a tumour and the evolutionary timing of when they occur. Specific mutational signatures are associated with ancestry, reflecting potential differences in exogenous and endogenous oncogenic processes. A subset of known cancer driver genes was mutated in ancestry-associated patterns, with transcriptomic consequences. Cancer genome sequencing data is not well-balanced in epidemiologic factors; these data suggest ancestry strongly shapes the somatic mutational landscape of cancer, with potential functional implications.

Abstract Cancer is often called a disease of aging. There are numerous ways in which cancer epidemiology and behaviour change with the age of the patient. The molecular bases for these relationships remain largely underexplored. To characterize them, we analyzed age-associations in the nuclear and mitochondrial somatic mutational landscape of 20,033 tumours across 35 tumour-types. Age influences both the number of mutations in a tumour and their evolutionary timing. Specific mutational signatures are associated with age, reflecting differences in exogenous and endogenous oncogenic processes such as a greater influence of tobacco use in the tumours of younger patients, but more activity of DNA damage repair signatures in those of older patients. We find that known cancer driver genes are mutated in age-associated frequencies, and these alter the transcriptome and predict for clinical outcomes. These effects are most striking in brain cancers where alterations like SUFU loss and ATRX mutation are age-dependent prognostic biomarkers. Using three cancer datasets, we show that age shapes the somatic mutational landscape of cancer, with clinical implications.

Abstract There are myriad types of biomedical data– genetics, transcriptomics, clinical, imaging, wearable devices and many more. When a group of patients with the same underlying disease exhibit similarities across multiple types of data, this is called a subtype. Disease subtypes can reflect etiology and sometimes predict clinical behaviour. Existing subtyping approaches struggle to simultaneously handle multiple diverse data types, particularly when there is missing information, as is common in most real-world clinical datasets. To improve subtype discovery, we exploited changes in the correlation-structure between different data types to create iSubGen, an algorithm for i ntegrative sub type gen eration. iSubGen can combine arbitrary data types for subtype discovery, such as merging molecular, mutational signature, pathway and micro-environmental data. iSubGen recapitulates known subtypes across multiple diseases, even in the face of substantial missing data. It identifies groups of patients with divergent clinical outcomes, and can combine arbitrary data types for subtype discovery, such as merging molecular, mutational signature, pathway and micro-environmental data. iSubGen can accommodate any feature that can be compared with a similarity-metric, and provides a versatile approach for creating subtypes. It is available at https://CRAN.R-project.org/package=iSubGen .

To evaluate natural language processing (NLP) methods to infer metastatic sites from radiology reports.

The detection of somatic single nucleotide variants (SNVs) is critical in both research and clinical applications. Studies of human cancer typically use matched normal (reference) samples from a distant tissue to increase SNV prediction accuracy. This process both doubles sequencing costs and poses challenges when reference samples are not readily available, such as for many cell-lines. To address these challenges, we created S22S: an approach for the prediction of somatic mutations without need for matched reference tissue. S22S takes underlying sequence data, augments them with genomic background context and population frequency information, and classifies SNVs as somatic or non-somatic. We validated S22S using primary tumor/normal pairs from four tumor types, spanning two different sequencing technologies. S22S robustly identifies somatic SNVs, with the area under the precision recall curve reaching 0.97 in kidney clear cell carcinoma, comparable to the best tumor/normal analysis pipelines. S22S is freely available at http://labs.oicr.on.ca/Boutros-lab/software/s22s.