The Kramers-Kronig (KK) receiver is capable of retrieving the phase information of optical single-sideband (SSB) signal from the optical intensity when the optical signal satisfies the minimum phase condition. Thus, it is possible to direct-detect the optical SSB signal without suffering from the signal-signal beat interference and linear transmission impairments. However, due to the spectral broadening induced by nonlinear operations in the conventional KK algorithm, it is necessary to employ the digital upsampling at the beginning of the digital signal processing (DSP). The increased number of samples at the DSP would hinder the real-time implementation of this attractive receiver. Hence, we propose a new DSP algorithm for KK receiver operable at 2 samples per symbol. We adopt a couple of mathematical approximations to avoid the use of nonlinear operations such as logarithm and exponential functions. By using the proposed algorithm, we demonstrate the transmission of 112-Gb/s SSB orthogonal frequency-division-multiplexed signal over an 80-km fiber link. The results show that the proposed algorithm operating at 2 samples per symbol exhibits similar performance to the conventional KK one operating at 6 samples per symbol. We also present the error analysis of the proposed algorithm for KK receiver in comparison with the conventional one.

The Kramers-Kronig (KK) receiver has recently drawn a great deal of attention due to its capability of retrieving the phase information from the directly-detected intensity waveforms. However, a technical challenge associated with the implementation of this attractive receiver is the high sampling rate of digital signal processing (DSP). Since nonlinear operations (such as logarithm and exponential functions) included in the conventional KK algorithm broaden the signal spectrum significantly, digital upsampling is required at the beginning of DSP. To solve this problem, we have recently proposed and demonstrated a new KK algorithm operable without the digital upsampling. In this upsampling-free algorithm, we removed the exponential function by expressing the complex signal in the Cartesian form (i.e., real plus imaginary) and replaced the logarithm function with its mathematical approximation. In this paper, we present the detailed comparison between the conventional and upsampling-free KK algorithms through numerical simulations. We investigate the performance of the KK receivers when we employ orthogonal frequency-division multiplexing and Nyquist subcarrier multiplexing signals formatted in 16-quadrature amplitude modulation (16-QAM) and 64-QAM. Also investigated in this paper is the performance limitation of the upsampling-free KK algorithm. Finally, we propose the schematic diagrams of hardware implementation for the two KK algorithms, and study their complexity as well as their power consumption. The results show that the upsampling-free KK algorithm reduces the complexity and power consumption by a factor of 7 to 10, in comparison with the conventional algorithm at the expense of small sensitivity penalties. For example, the sensitivity difference between the two algorithms is shown to be <;1 dB for the 16-QAM formatted signals.

Summary To interrogate the factors driving therapy resistance in diffuse glioma, we collected and analyzed RNA and/or DNA sequencing data from temporally separated tumor pairs of 292 adult patients with IDH-wild-type or IDH-mutant glioma. Tumors recurred in distinct manners that were dependent on IDH mutation status and attributable to changes in histological feature composition, somatic alterations, and microenvironment interactions. Hypermutation and acquired CDKN2A deletions associated with an increase in proliferating stem-like malignant cells at recurrence in both glioma subtypes, reflecting active tumor growth. IDH-wild-type tumors were more invasive at recurrence, and their malignant cells exhibited increased expression of neuronal signaling programs that reflected a possible role for neuronal interactions in promoting glioma progression. Mesenchymal transition was associated with the presence of a specific myeloid cell state defined by unique ligand-receptor interactions with malignant cells. Collectively, our results uncover recurrence-associated changes that could be targetable to shape disease progression following initial diagnosis.

The Kramers-Kronig (KK) receiver has recently drawn a great deal of attention due to its capability to extract the complex-valued electric field of optical signal from the directly detected signal. One practical issue is the recovery of the DC component lost upon the reception using an AC-coupled photo-detector. Due to the nonlinear operation of KK algorithm, it is necessary to recover the DC value of the signal before executing the algorithm. A common method to estimate the DC component was to sweep the DC value added to the detected signal, while measuring the system performance metrics such as bit-error ratio (BER). In this article, we propose and demonstrate a simple one-step DC recovery method for KK receiver. By inserting a zero-padded preamble in the modulation data and measuring a couple of statistical averages of the detected AC-coupled signal, we can estimate the DC component accurately even when the carrier-to-signal power ratio (CSPR) is low. Thus, this method estimates the DC component rapidly without time-consuming and power-hungry signal processing such as demodulation and BER calculation. We carry out a series of computer simulations and experiments to measure the accuracy of the proposed method. The results show that the proposed method incurs negligible sensitivity penalties compared with the conventional DC-sweep method. Also, provided in this paper is the design guideline on the proposed method.

We experimentally demonstrate the transmission of 36-Gbaud probabilistically-shaped PAM-8 signal over 10-km link. The performance measured after FEC decoding and inverse distribution matcher shows that the receiver sensitivity is improved by >1 dB compared to uniform-distributed signals.

We investigate the impact of IQ imbalance of the transmitter on the performance of the direct-detection system utilizing the Kramers-Kronig receiver. We show through theoretical analysis that the amplitude imbalance, timing misalignment, and IQ phase mismatch create double-sideband distortions, which, in turn, serve to violate the minimum phase condition and also lead to the dispersion-induced RF power fading after transmission. The theoretical analysis is verified by using numerical simulations. The results show that the amplitude imbalance and timing misalignment should be less than 2 dB and 2 ps, respectively, when the receiver sensitivity penalty is smaller than 1 dB for the transmission of a 112-Gb/s 16-QAM OFDM signal.

ABSTRACT Glioma intratumoral heterogeneity enables adaptation to challenging microenvironments and contributes to universal therapeutic resistance. Here, we integrated 914 single-cell DNA methylomes, 55,284 single-cell transcriptomes, and bulk multi-omic profiles across 11 adult IDH-mutant or IDH-wild-type gliomas to delineate sources of intratumoral heterogeneity. We found that local DNA methylation instability, or epimutation burden, was elevated in more aggressive tumors, reflected intratumoral variability, linked with transcriptional disruption, and associated with environmental stress response. We show that the activation of cell-state specific transcription factors is impacted by epimutations and that loosened epigenetic control may facilitate cellular plasticity. Our analyses support that somatic copy number alterations (SCNAs) promote epigenetic instability and that SCNAs largely precede epigenetic and transcriptomic diversification during glioma evolution. We confirmed the link between genetic and epigenetic instability by analyzing larger cohorts of bulk longitudinally collected and spatially separated DNA methylation data. Increased DNA methylation instability was associated with accelerated disease progression, and recurrently selected DNA methylation changes were enriched for environmental stress response pathways. Our work provides an integrative framework to better understand glioma evolution and highlights the importance of epigenetic heterogeneity in shaping therapeutic response.

Abstract Oncogenic extrachromosomal DNA elements (ecDNAs) promote intratumoral heterogeneity, creating a barrier for successful cancer treatments. The underlying mechanisms are poorly understood and studies are hampered in part by a lack of adequate tools enabling studies of ecDNA behavior. Here, we show that single-cell ecDNA copy numbers follow a Gaussian distribution across tumor cells in vitro and in patient glioblastoma specimens, suggesting uneven ecDNA segregation during mitosis. We established a CRISPR-based approach which leverages unique ecDNA breakpoint sequences to tag ecDNA with fluorescent markers in living cells. Applying this method during mitosis revealed disjointed ecDNA inheritance patterns, providing an explanation for rapid ecDNA accumulation in cancer. Post-mitosis, ecDNAs tended to cluster and clustered ecDNAs colocalized with RNA polymerase II, promoting transcription of cargo oncogenes. Our observations provide direct evidence for uneven segregation of ecDNA and shed new lights of mechanisms through which ecDNAs contribute to oncogenesis.

We experimentally demonstrate a record transmission of 147-Gb/s (net 122-Gb/s) optical single sideband discrete multi-tone signal, generated by modulating both a directly modulated laser and an electro-absorption modulator, over an 80-km C-band link.

Abstract Purpose Glioblastoma (GBM) is a lethal disease characterized by inevitable recurrence. Here we investigate the molecular pathways mediating resistance, with the goal of identifying therapeutic opportunities to target this tumor. Experimental Design We developed a longitudinal in vivo recurrence model utilizing patient-derived explants to produce paired specimens (pre- and post-recurrence) following temozolomide(TMZ) and radiation(IR). These specimens were evaluated for treatment response and to identify gene expression pathways driving treatment resistance. Findings were clinically validated using spatial transcriptomics of human GBMs. Results These studies reveal in replicate cohorts, a gene expression profile characterized by upregulation of mesenchymal and stem-like genes at recurrence. Analyses of clinical databases revealed increased expression of this transcriptional profile to be significantly associated with worse median overall survival (248 days vs 430 days, p=0.0004), and upregulation of this profile at recurrence. Most notably, we identified upregulation of TGFβ signaling, and more than one-hundred-fold increase in THY1 levels at recurrence. Utilizing cell sorting, we observed that THY1-positive cells represented <10% of cells in the treatment-naïve tumors and 75-96% in the recurrent tumors. We then isolated THY1-positive cells from treatment-naïve patient samples and determined that they were inherently resistant to chemoradiation in orthotopic models. Additionally, using image-guided biopsies from treatment-naïve human GBM, we conducted spatial transcriptomic analyses. This revealed rare THY1 + regions characterized by mesenchymal/stem-like gene expression, analogous to our recurrent mouse model samples, which co-localized with macrophages within the perivascular niche. Since TGFβ signaling contributes to a mesenchymal/stem-like phenotype, we inhibited TGFβRI activity in vivo which resulted in decreased mesenchymal/stem-like protein levels, including THY1, and restored sensitivity to TMZ/IR in recurrent tumors. Conclusions These findings reveal that GBM recurrence may result from tumor repopulation by pre-existing, therapy-resistant, THY1-positive, mesenchymal/stem-like cells within the perivascular niche. Furthermore, our data demonstrate the promise of targeting upregulated pathways in resistant subclones as a novel mechanism to achieve therapeutic response, and specifically that THY1 expression may represent a biomarker of response to TGFβ inhibition.