Osteoarthritis is the most common musculoskeletal disease and the leading cause of disability globally. Here, we performed a genome-wide association study for osteoarthritis (77,052 cases and 378,169 controls), analyzing four phenotypes: knee osteoarthritis, hip osteoarthritis, knee and/or hip osteoarthritis, and any osteoarthritis. We discovered 64 signals, 52 of them novel, more than doubling the number of established disease loci. Six signals fine-mapped to a single variant. We identified putative effector genes by integrating expression quantitative trait loci (eQTL) colocalization, fine-mapping, and human rare-disease, animal-model, and osteoarthritis tissue expression data. We found enrichment for genes underlying monogenic forms of bone development diseases, and for the collagen formation and extracellular matrix organization biological pathways. Ten of the likely effector genes, including TGFB1 (transforming growth factor beta 1), FGF18 (fibroblast growth factor 18), CTSK (cathepsin K), and IL11 (interleukin 11), have therapeutics approved or in clinical trials, with mechanisms of action supportive of evaluation for efficacy in osteoarthritis.

Background Cervical screening and human papillomavirus (HPV) vaccination have been implemented in most high-income countries; however, coverage is low in low-income and middle-income countries (LMICs). In 2018, the Director-General of WHO announced a call to action for the elimination of cervical cancer as a public health problem. WHO has called for global action to scale-up vaccination, screening, and treatment of precancer, early detection and prompt treatment of early invasive cancers, and palliative care. An elimination threshold in terms of cervical cancer incidence has not yet been defined, but an absolute rate of cervical cancer incidence could be chosen for such a threshold. In this study, we aimed to quantify the potential cumulative effect of scaled up global vaccination and screening coverage on the number of cervical cancer cases averted over the 50 years from 2020 to 2069, and to predict outcomes beyond 2070 to identify the earliest years by which cervical cancer rates could drop below two absolute levels that could be considered as possible elimination thresholds—the rare cancer threshold (six new cases per 100 000 women per year, which has been observed in only a few countries), and a lower threshold of four new cases per 100 000 women per year. Methods In this statistical trends analysis and modelling study, we did a statistical analysis of existing trends in cervical cancer worldwide using high-quality cancer registry data included in the Cancer Incidence in Five Continents series published by the International Agency for Research on Cancer. We then used a comprehensive and extensively validated simulation platform, Policy1-Cervix, to do a dynamic multicohort modelled analysis of the impact of potential scale-up scenarios for cervical cancer prevention, in order to predict the future incidence rates and burden of cervical cancer. Data are presented globally, by Human Development Index (HDI) category, and at the individual country level. Findings In the absence of further intervention, there would be 44·4 million cervical cancer cases diagnosed globally over the period 2020–69, with almost two-thirds of cases occurring in low-HDI or medium-HDI countries. Rapid vaccination scale-up to 80–100% coverage globally by 2020 with a broad-spectrum HPV vaccine could avert 6·7–7·7 million cases in this period, but more than half of these cases will be averted after 2060. Implementation of HPV-based screening twice per lifetime at age 35 years and 45 years in all LMICs with 70% coverage globally will bring forward the effects of prevention and avert a total of 12·5–13·4 million cases in the next 50 years. Rapid scale-up of combined high-coverage screening and vaccination from 2020 onwards would result in average annual cervical cancer incidence declining to less than six new cases per 100 000 individuals by 2045–49 for very-high-HDI countries, 2055–59 for high-HDI countries, 2065–69 for medium-HDI countries, and 2085–89 for low-HDI countries, and to less than four cases per 100 000 by 2055–59 for very-high-HDI countries, 2065–69 for high-HDI countries, 2070–79 for medium-HDI countries, and 2090–2100 or beyond for low-HDI countries. However, rates of less than four new cases per 100 000 would not be achieved in all individual low-HDI countries by the end of the century. If delivery of vaccination and screening is more gradually scaled up over the period 2020–50 (eg, 20–45% vaccination coverage and 25–70% once-per-lifetime screening coverage by 2030, increasing to 40–90% vaccination coverage and 90% once-per-lifetime screening coverage by 2050, when considered as average coverage rates across HDI categories), end of the century incidence rates will be reduced by a lesser amount. In this scenario, average cervical cancer incidence rates will decline to 0·8 cases per 100 000 for very-high-HDI countries, 1·3 per 100 000 for high-HDI countries, 4·4 per 100 000 for medium-HDI countries, and 14 per 100 000 for low-HDI countries, by the end of the century. Interpretation More than 44 million women will be diagnosed with cervical cancer in the next 50 years if primary and secondary prevention programmes are not implemented in LMICs. If high coverage vaccination can be implemented quickly, a substantial effect on the burden of disease will be seen after three to four decades, but nearer-term impact will require delivery of cervical screening to older cohorts who will not benefit from HPV vaccination. Widespread coverage of both HPV vaccination and cervical screening from 2020 onwards has the potential to avert up to 12·5–13·4 million cervical cancer cases by 2069, and could achieve average cervical cancer incidence of around four per 100 000 women per year or less, for all country HDI categories, by the end of the century. A draft global strategy to accelerate cervical cancer elimination, with goals and targets for the period 2020–30, will be considered at the World Health Assembly in 2020. The findings presented here have helped inform initial discussions of elimination targets, and ongoing comparative modelling with other groups is supporting the development of the final goals and targets for cervical cancer elimination. Funding National Health and Medical Research Council (NHMRC) Australia, part-funded via the NHMRC Centre of Excellence for Cervical Cancer Control (C4; APP1135172).

Osteoarthritis affects over 300 million people worldwide. Here, we conduct a genome-wide association study meta-analysis across 826,690 individuals (177,517 with osteoarthritis) and identify 100 independently associated risk variants across 11 osteoarthritis phenotypes, 52 of which have not been associated with the disease before. We report thumb and spine osteoarthritis risk variants and identify differences in genetic effects between weight-bearing and non-weight-bearing joints. We identify sex-specific and early age-at-onset osteoarthritis risk loci. We integrate functional genomics data from primary patient tissues (including articular cartilage, subchondral bone, and osteophytic cartilage) and identify high-confidence effector genes. We provide evidence for genetic correlation with phenotypes related to pain, the main disease symptom, and identify likely causal genes linked to neuronal processes. Our results provide insights into key molecular players in disease processes and highlight attractive drug targets to accelerate translation.

Abstract Osteoarthritis causes pain and functional disability for a quarter of a billion people worldwide, with no disease-stratifying tools nor modifying therapy. Here, we use primary cartilage and synovium from osteoarthritis patients to construct a molecular quantitative trait locus map of gene expression and protein abundance. By integrating data across omics levels, we identify likely effector genes for osteoarthritis-associated genetic signals. We detect pronounced molecular differences between macroscopically intact and highly degenerated cartilage. We identify molecularly-defined patient subgroups that correlate with clinical characteristics, stratifying patients on the basis of their molecular profile. We construct and validate a 7-gene classifier that reproducibly distinguishes between these disease subtypes, and identify potentially actionable compounds for disease modification and drug repurposing.

Abstract Objectives To investigate self‐reported out‐of‐pocket health care expenses, both overall and by cost type, for a large population‐based sample of Australians, by cancer status and socio‐demographic and medical characteristics. Study design Cross‐sectional study. Setting, participants New South Wales residents participating in the 45 and Up Study (recruited aged 45 years or older during 2005–2009) who completed the 2020 follow‐up questionnaire; survey responses linked with New South Wales Cancer Registry data. Main outcome measures Proportions of respondents who reported that out‐of‐pocket health care expenses during the preceding twelve months exceeded $1000 or $10 000; adjusted odds ratios (aORs) for associations with socio‐demographic and medical characteristics. Results Of the 267 357 recruited 45 and Up Study participants, 45 061 completed the 2020 survey (response rate, 53%); 42.7% (95% confidence interval [CI], 42.2–43.1%) reported that overall out‐of‐pocket health care expenses during the previous year exceeded $1000, including 55.4% (52.1–58.7%) of participants diagnosed in the preceding two years and 44.9% (43.7–46.1%) of participants diagnosed with cancer more than two years ago. After adjustment for socio‐demographic factors, out‐of‐pocket expenses greater than $1000 were more likely to be reported by participants with cancer than by those without cancer (diagnosis in past two years: aOR, 2.06 [95% CI, 1.77–2.40]; diagnosis more than two years ago: aOR, 1.22 [95% CI, 1.15–1.29]). The odds of out‐of‐pocket expenses exceeding $1000 increased with area‐based socio‐economic advantage and household income, and were higher for people with private health insurance ( v people with Medicare coverage only: aOR, 1.64; 95% CI, 1.53–1.75). Out‐of‐pocket expenses exceeding $10 000 were also more likely for participants diagnosed with cancer during the past two years ( v no cancer: aOR, 3.30; 95% CI, 2.56–4.26). Conclusions People diagnosed with cancer during the past two years were much more likely than people without cancer to report twelve‐month out‐of‐pocket health care expenses that exceeded $1000. Out‐of‐pocket expenses for people with cancer can exacerbate financial strain at a time of vulnerability, and affect health care equity because some people cannot pay for all available treatments.

Background: Developmental dysplasia of the hip (DDH) is a common, heritable condition characterised by abnormal formation of the hip joint, but has a poorly understood genetic architecture due to small sample sizes. We apply a novel case-ascertainment approach using national clinical audit (NCA) data to conduct the largest DDH genome-wide association study (GWAS) to date, and replicate our findings in independent cohorts. Methods: We used the English National Joint Registry (NJR) dataset to collect DNA and conducted a GWAS in 770 DDH cases and 3364 controls. We tested the variant most strongly associated with DDH in independent replication cohorts comprising 1129 patients and 4652 controls. Results: The heritable component of DDH attributable to common variants was 55% and distributed similarly across autosomal and the X-chromosomes. Variation within the GDF5 gene promoter was strongly and reproducibly associated with DDH (rs143384, OR 1.44 [95% CI 1.34-1.56], p=3.55x1022). Two further replicating loci showed suggestive association with DDH near NFIB (rs4740554, OR 1.30 [95% CI 1.16-1.45], p=4.44x10-6) and LOXL4 (rs4919218, 1.19 [1.10-1.28] p=4.38x10-6). Through gene-based enrichment we identify GDF5, UQCC1, MMP24, RETSAT and PDRG1 association with DDH (p<1.2x10-7). Using the UK Biobank and arcOGEN cohorts to generate polygenic risk scores we find that risk alleles for hip osteoarthritis explain <0.5% of the variance in DDH susceptibility. Conclusion: Using the NJR as a proof-of-principle, we describe the genetic architecture of DDH and identify several candidate intervention loci and demonstrate a scalable recruitment strategy for genetic studies that is transferrable to other complex diseases.

Genomic testing can inform the diagnosis and personalise management of cancers in children, adolescents, and young adults (CAYA). This scoping review explored the clinical utility and impact of genomic testing in general CAYA cancer cohorts. Relevant records published in English between 2017-2024 were identified by searching PubMed. 36 studies (32 original articles; 4 reviews) were identified on genomic testing in CAYA cancers, most of which were advanced cancers. Studies internationally reported that approximately 16-18% of CAYAs with cancer carry an associated pathogenic germline variant where 40% are de-novo, and can guide treatment (eg, DNA repair gene variants). Somatic variants, predominantly copy number or structural rearrangements, inform diagnosis in up to 95% of primary cancers. Between 18-69% of patients have a somatic variant with a matched therapy, but only one third receive the genomic-guided recommendation, predominantly due to declining patient condition. Few studies evaluated the impact of matched therapies on response and survival. Combining comprehensive DNA and RNA sequencing maximises sensitivity. Circulating tumour DNA was detected in most primary cancers and shows high concordance with tumour tissue. In conclusion, genomic testing of CAYA cancers is feasible, informs diagnoses and guides personalised care. Further research is needed on response to genomic-guided treatments.

Introduction: Despite growing calls for the explicit application of theory when designing behaviour change interventions, limited empirical evidence exists regarding the effectiveness of these methods compared to non-theoretical approaches. A cluster randomized controlled trial (Hide and Seek Project – HaSP) tested two implementation approaches for improving hereditary cancer referral practices with one key distinction: implementation strategies were designed based explicitly on psychological theory, or based on stakeholder intuition. This study presents the detailed methods and resources used to facilitate this comparison, whilst examining the strategies generated through both approaches. Methods: Across seven Australian hospitals, clinical stakeholders attended focus-groups to co-design site-specific strategies for improving Lynch syndrome referral. Co-design methods differed according to trial arm. Implementation strategy content was examined, with intuitively-derived strategies retrospectively coded to determine theoretical alignment. Results: Fifty-one strategies were proposed across all sites (theory-based arm = 32, intuition-based arm = 19). Overall, nine Behaviour Change Technique (BCT) categories were used on 77 occasions. In the theory-based trial arm, eight BCT categories were identified on 53 occasions; versus five BCT categories on 24 occasions in the intuition-based arm. BCT categories were largely similar across both arms. After retrospectively coding intuitively-derived strategies, 42% contained mechanistic links, thereby demonstrating theoretical alignment. Conclusion: Methods facilitated robust comparison of theoretical and intuitive approaches to implementation strategy design. Recognising the known benefits of theory for enhancing scientific learning, applying these methods on a larger scale may provide definitive evidence about the comparative effectiveness of theoretical approaches.

Osteoarthritis is a common complex disease with huge public health burden. Here we perform a genome-wide association study for osteoarthritis using data across 16.5 million variants from the UK Biobank resource. Following replication and meta-analysis in up to 30,727 cases and 297,191 controls, we report 9 new osteoarthritis loci, in all of which the most likely causal variant is non-coding. For three loci, we detect association with biologically-relevant radiographic endophenotypes, and in five signals we identify genes that are differentially expressed in degraded compared to intact articular cartilage from osteoarthritis patients. We establish causal effects for higher body mass index, but not for triglyceride levels or type 2 diabetes liability, on osteoarthritis.

Osteoarthritis is the most common musculoskeletal disease and the leading cause of disability globally. Here, we perform the largest genome-wide association study for osteoarthritis to date (77,052 cases and 378,169 controls), analysing 4 phenotypes: knee osteoarthritis, hip osteoarthritis, knee and/or hip osteoarthritis, and any osteoarthritis. We discover 64 signals, 52 of them novel, more than doubling the number of established disease loci. Six signals fine map to a single variant. We identify putative effector genes by integrating eQTL colocalization, fine-mapping, human rare disease, animal model, and osteoarthritis tissue expression data. We find enrichment for genes underlying monogenic forms of bone development diseases, and for the collagen formation and extracellular matrix organisation biological pathways. Ten of the likely effector genes, including TGFB1, FGF18, CTSK and IL11 have therapeutics approved or in clinical trials, with mechanisms of action supportive of evaluation for efficacy in osteoarthritis.