Adipose tissue is a major site of energy storage and has a role in the regulation of metabolism through the release of adipokines. Here we show that mice with an adipose-tissue-specific knockout of the microRNA (miRNA)-processing enzyme Dicer (ADicerKO), as well as humans with lipodystrophy, exhibit a substantial decrease in levels of circulating exosomal miRNAs. Transplantation of both white and brown adipose tissue-brown especially-into ADicerKO mice restores the level of numerous circulating miRNAs that are associated with an improvement in glucose tolerance and a reduction in hepatic Fgf21 mRNA and circulating FGF21. This gene regulation can be mimicked by the administration of normal, but not ADicerKO, serum exosomes. Expression of a human-specific miRNA in the brown adipose tissue of one mouse in vivo can also regulate its 3' UTR reporter in the liver of another mouse through serum exosomal transfer. Thus, adipose tissue constitutes an important source of circulating exosomal miRNAs, which can regulate gene expression in distant tissues and thereby serve as a previously undescribed form of adipokine.

Inherited defects in signaling pathways downstream of the insulin receptor have long been suggested to contribute to human type 2 diabetes mellitus. Here we describe a mutation in the gene encoding the protein kinase AKT2/PKBbeta in a family that shows autosomal dominant inheritance of severe insulin resistance and diabetes mellitus. Expression of the mutant kinase in cultured cells disrupted insulin signaling to metabolic end points and inhibited the function of coexpressed, wild-type AKT. These findings demonstrate the central importance of AKT signaling to insulin sensitivity in humans.

Peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) is a key regulator of lipid homeostasis in hepatocytes and target for fatty acids and hypolipidemic drugs. How these signaling molecules reach the nuclear receptor is not known; however, similarities in ligand specificity suggest the liver fatty acid binding protein (L-FABP) as a possible candidate. In localization studies using laser-scanning microscopy, we show that L-FABP and PPARα colocalize in the nucleus of mouse primary hepatocytes. Furthermore, we demonstrate by pull-down assay and immunocoprecipitation that L-FABP interacts directly with PPARα. In a cell biological approach with the aid of a mammalian two-hybrid system, we provide evidence that L-FABP interacts with PPARα and PPARγ but not with PPARβ and retinoid X receptor-α by protein–protein contacts. In addition, we demonstrate that the observed interaction of both proteins is independent of ligand binding. Final and quantitative proof for L-FABP mediation was obtained in transactivation assays upon incubation of transiently and stably transfected HepG2 cells with saturated, monounsaturated, and polyunsaturated fatty acids as well as with hypolipidemic drugs. With all ligands applied, we observed strict correlation of PPARα and PPARγ transactivation with intracellular concentrations of L-FABP. This correlation constitutes a nucleus-directed signaling by fatty acids and hypolipidemic drugs where L-FABP acts as a cytosolic gateway for these PPARα and PPARγ agonists. Thus, L-FABP and the respective PPARs could serve as targets for nutrients and drugs to affect expression of PPAR-sensitive genes.

Abstract Adipocytes are critical regulators of metabolism and energy balance. While white adipocyte dysfunction is a hallmark of obesity-associated disorders, the activation of thermogenic brown and beige adipocytes is linked to improved cardiometabolic health. As adipocytes dynamically adapt to environmental cues by functionally switching between white and thermogenic phenotypes, a molecular understanding of this adipocyte plasticity could help improving energy balance and weight loss. Here, we show that the long non-coding RNA (lncRNA) Apoptosis associated transcript in bladder cancer (AATBC) is a human-specific regulator of adipocyte plasticity. Searching for new human lncRNAs implicated in adipocyte biology we compared transcriptional profiles of human adipose tissues and cultured adipocytes and discovered that AATBC was enriched in thermogenic conditions. Using primary human adipocytes and immortalized human adipocytes we found that gain-of-function of AATBC enhanced the thermogenic phenotype whereas loss-of-function diminished this effect. The AATBC-mediated increase in mitochondrial respiration was linked to a more fragmented mitochondrial network and vice versa. While we found that AATBC is predominantly located in the nucleus, its effect on global transcription was only marginal. As AATBC is specific to humans, we expressed AATBC in adipose tissue of mice to study its systemic impact, which led to lower plasma leptin levels. Interestingly, this association was also present in human subjects, as AATBC in adipose tissue was inversely correlated with plasma leptin levels, body mass index and other measures of metabolic health. In conclusion, AATBC is a novel obesity-linked regulator of adipocyte plasticity and mitochondrial function in humans.

SUMMARY The capacity of the intestinal microbiota to degrade otherwise indigestible diet components is known to greatly improve the recovery of energy from food. This has led to the hypothesis that increased digestive efficiency may underlie the contribution of the microbiome to obesity. OligoMM12-colonized gnotobiotic mice have a consistently higher fat-mass than germ-free or fully colonized counterparts. We therefore investigated their food intake, digestion efficiency, energy expenditure and respiratory quotient using a novel isolator-housed metabolic cage system which allows long-term measurements without contamination risk. This demonstrated that microbiota- released calories are perfectly balanced by decreased food intake in fully colonized versus gnotobiotic OligoMM12 and germ-free mice fed a standard chow diet, i.e., microbiota-released calories can in fact be well-integrated into appetite control. We also observed no significant difference in energy expenditure per gram lean mass between the different microbiota groups, suggesting that cumulative very small differences in energy balance, or altered energy storage must underlie fat accumulation in OligoMM12 mice. Consistent with altered energy storage, major differences were observed in the type of respiratory substrates used in metabolism over the circadian cycle: in germ-free mice the respiratory exchange ratio was consistently lower than that of fully colonized mice at all times of day, indicative of more reliance on fat and less on glucose metabolism. Intriguingly the RER of OligoMM12-colonized gnotobiotic mice phenocopied fully colonized mice during the dark (active/eating) phase but phenocopied germ-free mice during the light (fasting/resting) phase. Further, OligoMM12-colonized mice showed a germ-free-like drop in liver glycogen storage during the light cycle and both liver and plasma metabolomes of OligoMM12 mice clustered closely with germ-free mice. This implies the existence of microbiota functions that are required to maintain normal host metabolism during the resting/fasting phase of circadian cycle, and which are absent in the OligoMM12 consortium.