Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie hétérogène sur le plan phénotypique et caractérisé habituellement par une activation de la voie des IFN de type I et par la présence d'auto-anticorps dirigés contre des auto-antigènes nucléaires. Le lupus-engelure (LE) est un sous-type particulier de lupus caractérisé par la persistance d'engelures à distance de la saison froide. UNC93B1 est une protéine chaperonne des TLRs endosomaux (TLR3, 7, 8 et 9), nécessaire pour leur stabilité, leur activation mais aussi pour la régulation de leur signal. Deux modèles murins de mutations faux sens dans UNC93B1 ont été publiés et associés à un phénotype lupique secondaire à une activation anormale de TLR7. Nous décrivons ici 5 mutations de UNC93B1 dans le contexte de la pathologie humaine, retrouvées chez des patients avec LES ou LE. Nous avons identifié 5 variants faux sens de UNC93B1 parmi les données d'exome de 81 patients avec LES ou LE. Quatre variants (G325C, L330R, R466S et R525P) étaient hétérozygotes et un variant (I317 M) était homozygote. Les familles porteuses des variants L330R, R466S et R525P présentaient tous un tableau clinique de LE. Le patient porteur du variant homozygote I317 M présentait un LES avec une anémie hémolytique auto-immune à l'âge de 2 ans, positivité des anticorps antinucléaires (AAN) avec anti-ADN et hypocomplémentémie C3/C4. La patiente porteuse du variant hétérozygote G325C avait un phénotype de LES depuis l'âge de 5 ans avec rash malaire, hypertension artérielle pulmonaire et positivité des AAN avec anti-RNP. Les patients avec LE présentaient un tableau de vasculopathie cutanée à type d'engelures ou lésions de livedo touchant principalement les orteils, les doigts et le visage, parfois compliquées d'ulcérations sévères. Nous avons ensuite conduit des analyses fonctionnelles de ces 5 variants dans des modèles cellulaires. Un gain de fonction pour TLR7 a été observé uniquement pour les variants I317 M et G325C. De manière inattendue, un mécanisme de gain de fonction pour TLR8 a été observé en présence des variants L330R, R466S et R525P (et dans une moindre mesure pour les variants I317 M et G325C). Nous avons par la suite confirmé ces gains de fonction dans les cellules immunitaires (PBMCs) des patients des familles G325C et R525P. Chez la famille G325C, avec gain d'activité TLR7 et TLR8, nous avons observé une production d'interféron α plus importante dans les PBMCs après stimulation de TLR7 et dans les monocytes après stimulation de TLR8. Dans la famille R525P, avec gain d'activité TLR8 seul, nous avons observé une production d'interféron α plus importante dans les monocytes après stimulation de TLR8 et une absence de gain d'activité TLR7 dans les PBMCs, confirmant ainsi les résultats obtenus dans les modèles cellulaires. Nous décrivons pour la première fois que des mutations de UNC93B1 sont à l'origine de lupus systémiques ou de lupus-engelures monogéniques. De manière intéressante, nous avons identifié deux mécanismes physiopathologiques différents : un gain TLR7 et TLR8 chez les patients avec lupus systémique et un gain TLR8 seul chez les patients avec lupus-engelures. Des études complémentaires sont en cours pour mieux comprendre les conséquences moléculaires précises de ces mutations sur la régulation des TLRs. Ces découvertes vont permettre de mieux comprendre les rôles spécifiques de TLR7 et TLR8 dans le lupus et permettront ainsi de mieux guider la thérapeutique ciblée de ces patients à l'ère du développement d'inhibiteurs spécifiques de TLR7/8 dans l'arsenal thérapeutique du lupus.
