With the proliferation of multi-site neuroimaging studies, there is a greater need for handling non-biological variance introduced by differences in MRI scanners and acquisition protocols. Such unwanted sources of variation, which we refer to as “scanner effects”, can hinder the detection of imaging features associated with clinical covariates of interest and cause spurious findings. In this paper, we investigate scanner effects in two large multi-site studies on cortical thickness measurements across a total of 11 scanners. We propose a set of tools for visualizing and identifying scanner effects that are generalizable to other modalities. We then propose to use ComBat, a technique adopted from the genomics literature and recently applied to diffusion tensor imaging data, to combine and harmonize cortical thickness values across scanners. We show that ComBat removes unwanted sources of scan variability while simultaneously increasing the power and reproducibility of subsequent statistical analyses. We also show that ComBat is useful for combining imaging data with the goal of studying life-span trajectories in the brain.

Context

 Research on vascular depression has used 2 approaches to subtype late-life depression, based on executive dysfunction or white matter hyperintensity severity. 

Objective

 To evaluate the relationship of neuropsychological performance and white matter hyperintensity with clinical response in late-life depression. 

Design

 Two-site, prospective, nonrandomized controlled trial. 

Setting

 Outpatient clinics at Washington University and Duke University. 

Participants

 A total of 217 subjects aged 60 years or older metDSM-IVcriteria for major depression, scored 20 or more on the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), and received vascular risk factor scores, neuropsychological testing, and magnetic resonance imaging; they were excluded for cognitive impairment or severe medical disorders. Fazekas rating was conducted to grade white matter hyperintensity lesions. 

Intervention

 Twelve weeks of sertraline treatment, titrated by clinical response. 

Main Outcome Measure

 Participants' MADRS scores over time. 

Results

 Baseline neuropsychological factor scores correlated negatively with baseline Fazekas scores. A mixed model examined effects of predictor variables on MADRS scores over time. Baseline episodic memory (P = .002), language (P = .007), working memory (P = .01), processing speed (P < .001), executive function factor scores (P = .002), and categorical Fazekas ratings (P = .05) predicted MADRS scores, controlling for age, education, age of onset, and race. Controlling for baseline MADRS scores, these factors remained significant predictors of decrease in MADRS scores, except for working memory and Fazekas ratings. Thirty-three percent of subjects achieved remission (MADRS ≤7). Remitters differed from nonremitters in baseline cognitive processing speed, executive function, language, episodic memory, and vascular risk factor scores. 

Conclusions

 Comprehensive neuropsychological function and white matter hyperintensity severity predicted MADRS scores prospectively over a 12-week treatment course with selective serotonin reuptake inhibitors in late-life depression. Baseline neuropsychological function differentiated remitters from nonremitters and predicted time to remission in a proportional hazards model. Predictor variables correlated highly with vascular risk factor severity. These data support the vascular depression hypothesis and highlight the importance of linking subtypes based on neuropsychological function and white matter integrity. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT00045773

Childhood early life stress (ELS) increases risk of adulthood major depressive disorder (MDD) and is associated with altered brain structure and function. It is unclear whether specific ELSs affect depression risk, cognitive function and brain structure.This cross-sectional study included 64 antidepressant-free depressed and 65 never-depressed individuals. Both groups reported a range of ELSs on the Early Life Stress Questionnaire, completed neuropsychological testing and 3T magnetic resonance imaging (MRI). Neuropsychological testing assessed domains of episodic memory, working memory, processing speed and executive function. MRI measures included cortical thickness and regional gray matter volumes, with a priori focus on the cingulate cortex, orbitofrontal cortex (OFC), amygdala, caudate and hippocampus.Of 19 ELSs, only emotional abuse, sexual abuse and severe family conflict independently predicted adulthood MDD diagnosis. The effect of total ELS score differed between groups. Greater ELS exposure was associated with slower processing speed and smaller OFC volumes in depressed subjects, but faster speed and larger volumes in non-depressed subjects. In contrast, exposure to ELSs predictive of depression had similar effects in both diagnostic groups. Individuals reporting predictive ELSs exhibited poorer processing speed and working memory performance, smaller volumes of the lateral OFC and caudate, and decreased cortical thickness in multiple areas including the insula bilaterally. Predictive ELS exposure was also associated with smaller left hippocampal volume in depressed subjects.Findings suggest an association between childhood trauma exposure and adulthood cognitive function and brain structure. These relationships appear to differ between individuals who do and do not develop depression.

Abstract Brain atlases have proven to be valuable neuroscience tools for localizing regions of interest and performing statistical inferences on populations. Although many human brain atlases exist, most do not contain information about white matter structures, often neglecting them completely or labelling all white matter as a single homogenous substrate. While few white matter atlases do exist based on diffusion MRI fiber tractography, they are often limited to descriptions of white matter as spatially separate “regions” rather than as white matter “bundles” or fascicles, which are well-known to overlap throughout the brain. Additional limitations include small sample sizes, few white matter pathways, and the use of outdated diffusion models and techniques. Here, we present a new population-based collection of white matter atlases represented in both volumetric and surface coordinates in a standard space. These atlases are based on 2443 subjects, and include 216 white matter bundles derived from 6 different state-of-the-art tractography techniques. This atlas is freely available and will be a useful resource for parcellation and segmentation.

Abstract With the proliferation of multi-site neuroimaging studies, there is a greater need for handling non-biological variance introduced by differences in MRI scanners and acquisition protocols. Such unwanted sources of variation, which we refer to as “scanner effects”, can hinder the detection of imaging features associated with clinical covariates of interest and cause spurious findings. In this paper, we investigate scanner effects in two large multi-site studies on cortical thickness measurements, across a total of 11 scanners. We propose a set of general tools for visualizing and identifying scanner effects that are generalizable to other modalities. We then propose to use ComBat, a technique adopted from the genomics literature and recently applied to diffusion tensor imaging data, to combine and harmonize cortical thickness values across scanners. We show that ComBat removes unwanted sources of scan variability while simultaneously increasing the power and reproducibility of subsequent statistical analyses. We also show that ComBat is useful for combining imaging data with the goal of studying life-span trajectories in the brain.

Abstract Purpose Diffusion weighted MRI imaging (DWI) is often subject to low signal-to-noise ratios (SNRs) and artifacts. Recent work has produced software tools that can correct individual problems, but these tools have not been combined with each other and with quality assurance (QA). A single integrated pipeline is proposed to perform DWI preprocessing with a spectrum of tools and produce an intuitive QA document. Methods The proposed pipeline, built around the FSL, MRTrix3, and ANTs software packages, performs DWI denoising; inter-scan intensity normalization; susceptibility-, eddy current-, and motion-induced artifact correction; and slice-wise signal drop-out imputation. To perform QA on the raw and preprocessed data and each preprocessing operation, the pipeline documents qualitative visualizations, quantitative plots, gradient verifications, and tensor goodness-of-fit and fractional anisotropy analyses. Results Raw DWI data were preprocessed and quality checked with the proposed pipeline and demonstrated improved SNRs; physiologic intensity ratios; corrected susceptibility-, eddy current-, and motion-induced artifacts; imputed signal-lost slices; and improved tensor fits. The pipeline identified incorrect gradient configurations and file-type conversion errors and was shown to be effective on externally available datasets. Conclusion The proposed pipeline is a single integrated pipeline that combines established diffusion preprocessing tools from major MRI-focused software packages with intuitive QA.

Abstract Background Depression and anxiety are prevalent in older adults with cancer but are often undertreated. Older adults are also at increased risk of chemotherapy toxicity (CT). This study evaluated the impact of depression and anxiety symptoms on severe CT risk in older adults with cancer. Methods This is a secondary analysis of a randomized trial (2:1) evaluating geriatric assessment–driven intervention (GAIN) versus standard of care (SOC) to reduce grade 3+ CT in older adults with cancer. Mental health was assessed via the Mental Health Inventory 13. CT was graded by National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0. Results A total of 605 patients enrolled (402 GAIN; 203 SOC). Overall, 35% were depressed and 47% were anxious. Patients with depression had increased CT in the SOC arm (70.7% vs. 54.3%; p = .02) but not in the GAIN arm (54.3% vs. 48.5%; p = .27). CT was more likely in SOC patients with depression (odds ratio [OR], 2.03; 95% CI, 1.10–3.72). This association persisted after adjusting for Cancer and Aging Research Group toxicity score (OR, 1.98; 95% CI, 1.07–3.65) and for demographic, disease, and treatment factors (OR, 2.00; 95% CI, 1.03–3.85). Depression and CT were not associated in the GAIN arm (OR, 1.26; 95% CI, 0.84–1.91). Anxiety and CT were not associated in either arm. Conclusions Elevated depression symptoms are associated with increased risk of severe CT in older adults with cancer, which was mitigated with GAIN. This suggests that treating depression symptoms may lower toxicity risk. Future studies are needed to confirm and investigate the impact of depression‐specific interventions on outcomes.

Adults over the age of 60 comprise the fastest growing population with chronic kidney disease (CKD) in the United States. Older adults with advanced CKD face high mortality rates due to cardiovascular hospitalizations and high morbidity due to falls and physical frailty.1 Exercise, or structured physical activity, can benefit both cardiovascular mortality and physical frailty, but many exercise interventions for adults with CKD are hindered by nonadherence and drop-out.2 Engagement in interventions may be improved by applying principles of behavior change.

Delirium is a form of acute brain failure that commonly afflicts older hospitalized patients.1 The association between delirium and benzodiazepines is well-documented,2 but the association with other psychotropic medication classes is less clear. Using a novel liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) assay, we observed supratherapeutic psychotropic drug levels (SPDLs) occurred in 17% of delirium cases and were associated with prolonged delirium episodes. Over half of SPDLs were secondary to selective and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SSRI/SNRIs),3 which are not considered deliriogenic.2 Most studies examining SSRI/SNRIs and delirium relied on medication lists, which do not account for SPDLs.4, 5 They also did not account for preexisting dementia, which may increase vulnerability to developing delirium, even at nontoxic, therapeutic drug concentrations.4, 5 We sought to determine if serum SSRI/SNRI concentrations were associated with prolonged delirium duration in older hospitalized adults and examined if this association was modified by preexisting dementia. This was an exploratory analysis of a prospective cohort study.3, 6 Patients ≥65 years old who were admitted to the hospital, had serum available for LC-MS measurements, and enrolled within 4 h of emergency department presentation were included. All delirious and a random selection (~17%) of non-delirious patients were enrolled between March 2012 and November 2014. Delirium was assessed daily using the modified Brief Confusion Assessment Method (bCAM), which is 82% sensitive and 96% specific for delirium.7 Serum SSRI/SNRI drug levels were measured using a LC-MS assay that measured 30+ psychotropic medications (Precera Bioscience, Inc., Franklin, TN). Standardized serum SSRI/SNRI concentrations were calculated by dividing each measurement by the upper limit of normal published in the literature. To establish the validity of our standardization approach, we analyzed standardized serum benzodiazepine concentrations. A patient was considered to have pre-illness dementia if they had: (i) a pre-illness dementia assessment (IQCODE) greater than 3.38,8 (ii) documented dementia diagnosis in the medical record, or (iii) prescribed cholinesterase inhibitors prior to admission. To determine if standardized serum concentrations of SSRI/SNRIs or benzodiazepines were associated with delirium duration, proportional odds logistic regression was performed adjusting for age, pre-illness dementia, functional status, and depression, comorbidity burden, pre-illness severity, kidney/liver dysfunction, and central nervous system diagnosis.6 A standardized serum concentration*pre-illness dementia interaction was incorporated; effect modification was considered present if the p-value was <0.20. Adjusted odds ratios (aORs) with 95% confidence intervals (95% CI) are reported. Statistical analyses were performed on SAS version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Patient characteristics for the 158 patients included in this analysis can be seen in Supplemental Table 1. The median (interquartile range) delirium duration was 3 (2, 5) days. SSRI/SNRIs and benzodiazepines were detected in the sera in 54 (34.2%) and 26 (16.5%) patients, respectively. Of note, five out of 56 (8.9%) had SSRI/SNRIs and eight out of 26 (30.8%) had benzodiazepines detected by LC-MS, but were not listed in the electronic health record. As standardized serum concentrations of SSRI/SNRI and benzodiazepines increased, delirium duration also increased (Figure 1). The aOR (95% CI) for the proportional odds logistic regression models evaluating the association between serum SSRI/SNRI and benzodiazepine concentrations and delirium duration are seen in Figure 2. In the adjusted analysis, standardized serum SSRI/SNRI concentrations were significantly associated with longer delirium duration in patients with preexisting dementia only (aOR = 2.4, 95% CI: 1.2, 4.7, p-value for interaction = 0.126). Standardized serum benzodiazepine concentrations were significantly associated with delirium duration, regardless of preexisting dementia status (aOR = 3.1, 95% CI: 1.1, 9.0, p-value for interaction = 0.265). We observed that standardized serum SSRI/SNRI concentrations were associated with prolonged delirium duration in older hospitalized adults. The association was more prominent in those with preexisting dementia, who are the most vulnerable to developing delirium. This has multiple possible explanations: SSRI/SNRIs worsen delirium, may represent polypharmacy, serve as markers of advanced dementia with behavioral disturbances, or indicate aging physiology and reduced cognitive reserve. Further work is necessary to elucidate if SSRI/SNRIs have a causative effect on delirium duration. Most SSRI/SNRIs are not considered potentially inappropriate medications by established criteria.9 Our study suggests that older patients taking prescribed SSRI/SNRIs with delirium may benefit from serum concentration measurement. If elevated, dose reduction may be considered, especially if the patient has preexisting dementia. Because this was an exploratory analysis, our findings require confirmation. We used a novel LC-MS assay to measure serum drug concentrations of psychotropic medications, which is a more accurate method to characterize drug exposure. Studies using medication lists can miss an average of two medications and do not take into account nonadherence.10 In our cohort, 9% and 31% of SSRI/SNRIs and benzodiazepines, respectively, were detected in the serum but were not documented in the electronic health record. LC-MS serum drug measurements can also account for toxic serum drug levels, which may lead to delirium and other adverse outcomes. This approach seems valid as standardized serum benzodiazepine concentrations were also associated with prolonged delirium. Our study has several limitations. Residual confounding likely exists. We also did not evaluate the effect of SSRI/SNRIs on long-term cognition. A larger prospective cohort study is needed to examine this in older patients. JHH designed the original DELINEATE study. JHH designed the exploratory analysis, supervised data collection, and performed the statistical analysis. JOJ, JHH had access to the entire data set. JHH performed the statistical analysis. JOJ, JHH wrote the primary manuscript draft. All authors provided substantial revisions and approved the final manuscript. We would like to thank Ryan Morrison, Timothy Ryan, and Scott Daniels of Precera Bioscence, Inc. for performing the serum drug measurements and providing expertise in liquid-chromatography mass-spectrometry measurement. Dr. Jin H. Han and this study were funded by the National Institutes of Health under award number K23AG032355. This study was also supported by the National Center for Research Resources, Grant UL1 RR024975-01, and is now at the National Center for Advancing Translational Sciences, Grant 2 UL1 TR000445-06. Precera Bioscience, Inc, provided the serum drug concentration measurements for this study. Dr. Eduard E. Vasilevskis and Dr. Sandra F. Simmons are supported by the National Institutes of Health under award number R01AG53264. Dr. Jin H. Han, Dr. Eduard E. Vasilevskis, and Dr. Sandra F. Simmons are also supported by the Veteran Affairs Geriatric Research, Education, and Clinical Center (GRECC). All authors certify that they have NO affiliations with or involvement in any organization or entity with any financial interest or nonfinancial interest in the subject matter or materials discussed in this manuscript. The sponsor had no role in the design of the study, the collection and analysis of the data, or the preparation of the manuscript. Supplemental Table 1. Patient characteristics. The Older American Resources and Services Activities of Daily Living (OARS ADL) characterizes seven basic and seven instrumental activities of daily living with higher scores representing greater dependence. Charlson morbidity score was used to characterize comorbidity burden. The Acute Physiology Score was used to characterize severity of illness. IQR, interquartile range. Please note: The publisher is not responsible for the content or functionality of any supporting information supplied by the authors. Any queries (other than missing content) should be directed to the corresponding author for the article.