Recent studies have shown that drug-induced spatial alteration patterns in resting state functional activity as measured using magnetic resonance imaging (MRI) are associated with the distribution of specific receptor systems targeted by respective compounds. Based on this approach, we introduce a Matlab-based toolbox (JuSpace) allowing for cross-modal correlation of MRI-based measures with positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT) derived estimates covering various receptor systems including dopaminergic, serotonergic, noradrenergic, and GABAergic (gamma-aminobutric acid) neurotransmission. We apply JuSpace to two datasets covering Parkinson's disease patients (PD) on and off levodopa and risperidone-induced changes in rsfMRI and cerebral blood flow (CBF). We correlate rsfMRI derived PD- and levodopa-induced local activity alterations with PET and SPECT maps covering the above neurotransmitter systems. Similarly, we correlate the effects of risperidone on CBF with respective maps. Consistently with the predominant neurodegeneration of dopaminergic and serotonergic system in PD, we find significant spatial associations between rsfMRI activity alterations in PD on and off levodopa and dopaminergic (D2) and serotonergic systems (5-HT1b). Consistently with its mechanism of action, risperidone induced CBF alterations were correlated with key targets of serotonergic and dopaminergic systems. The JuSpace toolbox provides an easy framework for correlation of spatial alteration patterns across different neuroimaging modalities with PET derived receptor maps. Taken together, toolbox allows for cross-modal biologically meaningful evaluation and interpretation of image-derived spatial alteration patterns.### Competing Interest StatementSH is current employee of F.Hoffmann-La Roche. JD is a former employee and currently consultant for F.Hoffmann-La Roche. All authors report no conflicts of interest with respect to the work presented in this study. RL received travel grants and/or conference speaker honoraria within the last three years from Bruker BioSpin MR, Heel, and support from Siemens Healthcare regarding clinical research using PET/MR. He is a shareholder of BM Health GmbH since 2019.

Despite the high clinical burden little is known about pathophysiology underlying autism spectrum disorder (ASD). Recent resting state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) studies have found atypical synchronization of brain activity in ASD. However, no consensus has been reached on the nature and clinical relevance of these alterations. Here we address these questions in the most comprehensive, large-scale effort to date comprising evaluation of four large ASD cohorts. We followed a strict exploration and replication procedure to identify core rs-fMRI functional connectivity (degree centrality) alterations associated with ASD as compared to typically developing (TD) controls (ASD: N=841, TD: N=984). We then tested for associations of these imaging phenotypes with clinical and demographic factors such as age, sex, medication status and clinical symptom severity. We find reproducible patterns of ASD-associated functional hyper- and hypo-connectivity with hypo-connectivity being primarily restricted to sensory-motor regions and hyper-connectivity hubs being predominately located in prefrontal and parietal cortices. We establish shifts in between-network connectivity from outside to within the identified regions as a key driver of these abnormalities. The magnitude of these alterations is linked to core ASD symptoms related to communication and social interaction and is not affected by age, sex or medication status. The identified brain functional alterations provide a reproducible pathophysiological phenotype underlying the diagnosis of ASD reconciling previous divergent findings. The large effect sizes in standardized cohorts and the link to clinical symptoms emphasize the importance of the identified imaging alterations as potential treatment and stratification biomarkers for ASD.

Despite their wide-spread use, only limited information is available on the comparative test-retest reliability of task-based functional and resting state magnetic resonance imaging measures of blood oxygen level dependence (tb-fMRI and rs-fMRI) and cerebral blood flow (CBF) using arterial spin labeling. This information is critical to designing properly powered longitudinal studies. Here we comprehensively quantified and compared the test-retest reliability and reproducibility performance of 8 commonly applied fMRI tasks, 6 rs-fMRI metrics and CBF in 30 healthy volunteers. We find large variability in test-retest reliability performance across the different tb-fMRI paradigms and rs-fMRI metrics, ranging from poor to excellent. A larger extent of activation in tb-fMRI is linked to higher between-subject reliability of the respective task suggesting that differences in the amount of activation may be used as a first reliability estimate of novel tb-fMRI paradigms. For rs-fMRI, a good reliability of local activity estimates is paralleled by poor performance of global connectivity metrics. Evaluated CBF measures provide in general a good to excellent test-reliability matching or surpassing the best performing tb-fMRI and rs-fMRI metrics. This comprehensive effort allows for direct comparisons of test-retest reliability between the evaluated MRI domains and measures to aid the design of future tb-fMRI, rs-fMRI and CBF studies.

Abstract In functional magnetic imaging (fMRI) in Parkinson’s disease (PD), a paradigm consisting of blocks of finger tapping and rest along with a corresponding general linear model (GLM) is often used to assess motor activity. However, this method has three limitations: (i) Due to the strong magnetic field and the confined environment of the cylindrical bore, it is troublesome to accurately monitor motor output and, therefore, variability in the performed movement is typically ignored. (ii) Given the loss of dopaminergic neurons and ongoing compensatory brain mechanisms, motor control is abnormal in PD. Therefore, modeling of patients’ tapping with a constant amplitude (using a boxcar function) and the expected Parkinsonian motor output are prone to mismatch. (iii) The motor loop involves structures with distinct hemodynamic responses, for which only one type of modeling (e.g., modeling the whole block of finger tapping) may not suffice to capture these structure’s temporal activation. The first two limitations call for considering results from online recordings of the real motor output that may lead to significant sensitivity improvements. This was shown in previous work using a non-magnetic glove to capture details of the patients’ finger movements in a so-called kinematic approach . For the third limitation, modeling motion initiation instead of the whole tapping block has been suggested to account for different temporal activation signatures of the motor loop’s structures. In the present study we propose improvements to the GLM as a tool to study motor disorders. For this, we test the robustness of the kinematic approach in an expanded cohort ( n =31), apply more conservative statistics than in previous work, and evaluate the benefits of an event-related model function. Our findings suggest that the integration of the kinematic approach offers a general improvement in detecting activations in subcortical structures, such as the basal ganglia. Additionally, modeling motion initiation using an event-related design yielded superior performance in capturing medication-related effects in the putamen. Our results may guide adaptations in analysis strategies for functional motor studies related to PD and also in more general applications.

Application of metabolic magnetic resonance imaging measures such as cerebral blood flow in translational medicine is limited by the unknown link of observed alterations to specific neurophysiological processes. In particular, the sensitivity of cerebral blood flow to activity changes in specific neurotransmitter systems remains unclear. We address this question by probing cerebral blood flow in healthy volunteers using seven established drugs with known dopaminergic, serotonergic, glutamatergic and GABAergic mechanisms of action. We use a novel framework aimed at disentangling the observed effects to contribution from underlying neurotransmitter systems. We find for all evaluated compounds a reliable spatial link of respective cerebral blood flow changes with underlying neurotransmitter receptor densities corresponding to their primary mechanisms of action. The strength of these associations with receptor density is mediated by respective drug affinities. These findings suggest that cerebral blood flow is a sensitive brain-wide in-vivo assay of metabolic demands across a variety of neurotransmitter systems in humans.