Abstract Naïve pluripotency is a transient state during mammalian development that can be recapitulated indefinitely in vitro by inhibition of the mitogen-activated protein kinase (MAPK/Erk) signalling and activation of STAT and Wnt pathways. How Erk is inhibited in vivo to promote naïve pluripotency remains largely unknown. By combining live cell imaging and quantitative proteomics we found that FGF2, a known Erk activator and pro-differentiation cue, induces instead long-term Erk inhibition in both ES cells and mouse embryos. We show that Erk inhibition results from a FGF2-induced incoherent feedforward loop. Importantly, we see that FGF2 induces up-regulation of naïve pluripotency factors, down-regulation of DNA methylation by suppression of de novo DNA methylases thereby helping maintain naïve pluripotency. We show that FGF2 is expressed maternally and propose that integration of signals from the embryo’s niche may contribute to the generation of embryonic lineages with the right cell proportions. We suggest that feedforward regulation may play a role driving transient, reversible developmental transitions.

Abstract The majority of neurons in the human brain process signals from neurons elsewhere in the brain. Connective Field (CF) modeling is a biologically-grounded method to describe this essential aspect of the brain’s circuitry. It allows characterizing the response of a population of neurons in terms of the activity in another part of the brain. CF modeling translates the concept of the receptive field (RF) into the domain of connectivity by assessing the spatial dependency between signals in distinct cortical visual field areas. Standard CF model estimation has some intrinsic limitations in that it cannot estimate the uncertainty associated with each of its parameters. Obtaining the uncertainty will allow identification of model biases, e.g. related to an over- or under-fitting or a co-dependence of parameters, thereby improving the CF prediction. To enable this, here we present a Bayesian framework for the CF model. Using a Markov Chain Monte Carlo (MCMC) approach, we estimate the underlying posterior distribution of the CF parameters and consequently, quantify the uncertainty associated with each estimate. We applied the method and its new Bayesian features to characterize the cortical circuitry of the early human visual cortex of 12 healthy participants that were assessed using 3T fMRI. In addition, we show how the MCMC approach enables the use of effect size (beta) as a data-driven parameter to retain relevant voxels for further analysis. Finally, we demonstrate how our new method can be used to compare different CF models. Our results show that single Gaussian models are favoured over differences of Gaussians (i.e. center-surround) models, suggesting that the cortico-cortical connections of the early visual system do not possess center-surround organisation. We conclude that our new Bayesian CF framework provides a comprehensive tool to improve our fundamental understanding of the human cortical circuitry in health and disease. Highlights □ We present and validate a Bayesian CF framework based on a MCMC approach. □ The MCMC CF approach quantifies the model uncertainty associated with each CF parameter. □ We show how to use effect size beta as a data-driven threshold to retain relevant voxels. □ The cortical connective fields of the human early visual system are best described by a single, circular symmetric, Gaussian.

Abstract Diffusion MRI (dMRI) provides unique insights into the neural tissue milieu by probing interaction of diffusing molecules and tissue microstructure. Most dMRI techniques focus on white matter tissues (WM) due to the relatively simpler modelling of diffusion in the more organized tracts; however, interest is growing in gray matter characterisations. The Soma and Neurite Density MRI (SANDI) methodology harnesses a model incorporating water diffusion in spherical objects (assumed to be associated with cell bodies) and in impermeable “sticks” (representing neurites), which potentially enables the characterisation of cellular and neurite densities. Recognising the importance of rodents in animal models of development, aging, plasticity, and disease, we here sought to develop SANDI for preclinical imaging and provide a validation of the methodology by comparing its metrics with the Allen mouse brain atlas. SANDI was implemented on a 9.4T scanner equipped with a cryogenic coil, and experiments were carried out on N=6 mice. Pixelwise, ROI-based, and atlas comparisons were performed, and results were also compared to more standard Diffusion Kurtosis MRI (DKI) metrics. We further investigated effects of different pre-processing pipelines, specifically the comparison of magnitude and real-valued data, as well as different acceleration factors. Our findings reveal excellent reproducibility of the SANDI parameters, including the sphere and stick fraction as well as sphere size. More strikingly, we find a very good rank correlation between SANDI-driven soma fraction and Allen brain atlas contrast (which represents the cellular density in the mouse brain). Although some DKI parameters (FA, MD) correlated with some SANDI parameters in some ROIs, they did not correlate nearly as well as SANDI parameters with the Allen atlas, suggesting a much more specific nature of the SANDI parameters. We conclude that SANDI is a viable preclinical MRI technique that can greatly contribute to research on brain tissue microstructure.

Abstract Understanding the dynamics of stability/plasticity balances during adulthood is pivotal for learning, disease, and recovery from injury. However, the brain-wide topography of sensory remapping remains unknown. Here, using a first-of-its-kind setup for delivering patterned visual stimuli in a rodent Magnetic Resonance Imaging (MRI) scanner, coupled with biologically-inspired computational models, we noninvasively mapped brain-wide properties - receptive fields (RFs) and spatial frequency (SF) tuning curves - that were insofar only available from invasive electrophysiology or optical imaging. We then tracked the RF dynamics in the chronic Visual Deprivation Model (VDM) of plasticity, and found that light exposure progressively promoted a large-scale topographic remapping in adult rats. Upon light exposure, the initially unspecialized visual pathway progressively evidenced sharpened RFs (smaller and more spatially selective) and enhanced spatial frequency tuning curves. Our findings reveal that visual experience following VDM reshapes both structure and function of the visual system and shifts the stability/plasticity balance in adults.

Abstract The degree to which the adult human visual cortex retains the ability to functionally adapt to damage at the level of the eye remains ill-understood. Previous studies on cortical neuroplasticity primarily focused on the consequences of foveal visual field defects (VFD), yet these findings may not generalize to peripheral defects such as occur in glaucoma. Moreover, recent findings on neuroplasticity are often based on population receptive field (pRF) mapping, but interpreting these results is complicated in the absence of appropriate control conditions. Here, we used fMRI-based neural modeling to assess putative changes in pRFs associated with glaucomatous VFD. We compared the fMRI-signals and pRF estimates in participants with glaucoma to those of controls with case-matched simulated VFD. We found that the amplitude of the fMRI-signal is reduced in glaucoma compared to control participants and correlated with disease severity. Furthermore, while coarse retinotopic structure is maintained in all participants with glaucoma, we observed local pRF shifts and enlargements in early visual areas, relative to control participants. These differences imply that the adult brain retains local neuroplasticity. This finding has translational relevance, as it is consistent with VFD masking, which prevents glaucoma patients from noticing their VFD and seeking timely treatment.

Previous studies demonstrated that alterations in functional MRI derived receptive field (pRF) properties in cortical projection zones of retinal lesions can erroneously be mistaken for cortical large-scale reorganization in response to visual system pathologies. We tested, whether such confounds are also evident in the normal cortical projection zone of the fovea for simulated peripheral visual field defects. We applied fMRI-based visual field mapping of the central visual field at 3 Tesla in eight controls to compare the pRF properties of the central visual field of a reference condition (stimulus radius: 14°) and two conditions with simulated peripheral visual field defect, i.e., with a peripheral gray mask, stimulating only the central 7° or 4° radius. We quantified, for the cortical representation of the actually stimulated visual field, the changes in the position and size of the pRFs associated with reduced peripheral stimulation using conventional and advanced pRF modeling. We found foveal pRF-positions (≤3°) to be significantly shifted towards the periphery (p<0.05, corrected). These pRF-shifts were largest for the 4° condition [visual area (mean eccentricity shift): V1 (0.9°), V2 (0.9°), V3 (1.0°)], but also evident for the 7° condition [V1 (0.5°), V2 (0.5°), V3 (0.9°)]. Further, an overall enlargement of pRF-sizes was observed. These findings indicate the dependence of foveal pRF parameters on the spatial extent of the stimulated visual field. Consequently, our results imply that, previously reported similar findings in patients with actual peripheral scotomas need to be interpreted with caution and indicate the need for adequate control conditions in investigations of visual cortex reorganization. Keywords: Visual cortex, human, fMRI, visual field defect, fovea, retinotopy

Abstract Purpose To evaluate the accuracy and reliability of functional magnetic resonance imaging (fMRI)-based techniques to assess the integrity of the visual field (VF). Methods We combined fMRI and neurocomputational models, i.e conventional population receptive field (pRF) mapping and a new advanced pRF framework “micro-probing” (MP), to reconstruct the visual field representations of different cortical areas. To demonstrate their scope, both approaches were applied in healthy participants with simulated scotomas (SS) and participants with glaucoma. For the latter group we compared the VFs obtained with standard automated perimetry (SAP) and via fMRI. Results Using SS, we found that the fMRI-based techniques can detect absolute defects in VFs that are larger than 3 deg, in single participants, and based on 12 minutes of fMRI scan time. Moreover, we found that MP results in a less biased estimation of the preserved VF. In participants with glaucoma, we found that fMRI-based VF reconstruction detected VF defects with a correspondence to SAP that was decent, reflected by the positive correlation between fMRI-based sampling density and SAP-based contrast sensitivity loss (SAP) r 2 =0.44, p=0.0002.This correlation was higher for our new approach (MP) compared to that for the conventional pRF analysis. Conclusions fMRI-based reconstruction of the VF enables the evaluation of vision loss and provides useful details on the properties of the visual cortex. Translational Relevance fMRI-based VF reconstruction provides an objective alternative to detect VF defects. It may either complement SAP, or could provide VF information in patients unable to perform SAP.

Abstract Recent brain imaging studies have shown that the degenerative eye damage generally observed in the clinical setting, also extends intracranially. Both structural and functional brain changes have been observed in glaucoma participants, but we still lack an understanding of whether these changes also affect the integrity of cortical functional networks. This is relevant, as functional network integrity may affect the applicability of future treatments, as well as the options for rehabilitation or training. Here, we compare global and local functional connectivity between glaucoma and controls. Moreover, we study the relationship between functional connectivity and visual field (VF) loss. For our study, 20 subjects with primary open-angle glaucoma (POAG) and 24 age-similar healthy participants were recruited to undergo a complete ophthalmic assessment followed by two resting-state (RS) (f)MRI scans. For each scan and for each group, the ROIs with EC values higher than the 95th percentile were considered the most central brain regions (“hubs”). Hubs for which we found a significant difference in EC in both scans between glaucoma and healthy were considered to provide evidence for network changes. In addition, for each participant, behavioural scores were derived based on the notion that a brain region’s hub function might relate to the: 1) sensitivity of the worse eye – indicating disease severity, 2) sensitivity of both eyes combined – with one eye potentially compensating for loss in the other, or 3) difference in eye sensitivity – requiring additional network interactions. By correlating each of these VF scores and the EC values, we assessed whether VF defects could be associated with centrality alterations in POAG. Our results show that no functional connectivity disruptions were found at the global brain level in POAG participants. This indicates that in glaucoma global brain network communication is preserved. Furthermore, a positive correlation was found between the EC value of the Lingual Gyrus, identified as a brain hub, and the behavioural score for the VF sensitivity of both eyes combined. The fact that reduced local network functioning is associated with reduced sensitivity of the binocular VF suggests the presence of local brain reorganisation that has a bearing on functional visual abilities.

The characterization of receptive field (RF) properties is fundamental to understanding the neural basis of sensory and cognitive behaviour. The combination of non-invasive imaging, such as fMRI, with biologically inspired neural modeling has enabled the estimation of population RFs directly in humans. However, current approaches require making numerous a priori assumptions, so these cannot reveal unpredicted properties, such as fragmented RFs or subpopulations. This is a critical limitation in studies on adaptation, pathology or reorganization. Here, we introduce micro-probing (MP), a technique for fine-grained and assumption free characterisation of subpopulation RFs. Without specific stimuli or adapted models, MP mapped the bilateral RFs characteristic of observers with a congenital pathway disorder. Moreover, in healthy observers, MP revealed voxels that capture the activity of multiple neuronal subpopulations. Thus, MP provides a versatile framework to visualize, analyze and model, without restrictions, the diverse RFs of cortical subpopulations in health and disease.

The human visual system masks the perceptual consequences of retinal or cortical lesion-induced scotomas by predicting what is missing from nearby regions of the visual field. To reveal the neural mechanisms underlying this remarkable capacity, known as predictive masking, we used fMRI and neural modeling to track changes in cortical population receptive fields (pRFs) and connectivity in response to the introduction of an artificial scotoma (AS). Consistent with predictive masking, we found that extrastriate areas increased their sampling of the V1 region outside the AS projection zone. Moreover, throughout the visual field and hierarchy, pRFs shifted their preferred position towards the AS border. A gain field model, centered at this border, accounted for these shifts, especially for extrastriate areas. This suggests that a system-wide reconfiguration of neural populations in response to a change in visual input is guided by extrastriate signals and underlies the predictive masking of scotomas.