NJ
Neeraj Jain
Author with expertise in Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(67% Open Access)
Cited by:
399
h-index:
25
/
i10-index:
46
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Characteristics of anti-CD19 CAR T cell infusion products associated with efficacy and toxicity in patients with large B cell lymphomas

Qing Deng et al.Oct 5, 2020
Autologous chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapies targeting CD19 have high efficacy in large B cell lymphomas (LBCLs), but long-term remissions are observed in less than half of patients, and treatment-associated adverse events, such as immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), are a clinical challenge. We performed single-cell RNA sequencing with capture-based cell identification on autologous axicabtagene ciloleucel (axi-cel) anti-CD19 CAR T cell infusion products to identify transcriptomic features associated with efficacy and toxicity in 24 patients with LBCL. Patients who achieved a complete response by positron emission tomography/computed tomography at their 3-month follow-up had three-fold higher frequencies of CD8 T cells expressing memory signatures than patients with partial response or progressive disease. Molecular response measured by cell-free DNA sequencing at day 7 after infusion was significantly associated with clinical response (P = 0.008), and a signature of CD8 T cell exhaustion was associated (q = 2.8 × 10−149) with a poor molecular response. Furthermore, a rare cell population with monocyte-like transcriptional features was associated (P = 0.0002) with high-grade ICANS. Our results suggest that heterogeneity in the cellular and molecular features of CAR T cell infusion products contributes to variation in efficacy and toxicity after axi-cel therapy in LBCL, and that day 7 molecular response might serve as an early predictor of CAR T cell efficacy. Single-cell transcriptomics reveals that the heterogeneity of anti-CD19 CAR T cell infusion products contributes to variability in clinical response, early molecular response and development of immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome in patients with large B cell lymphomas.
0
Citation391
0
Save
0

Subtype-specific and co-occurring genetic alterations in B-cell non-Hodgkin lymphoma

Man John et al.Jun 19, 2019
ABSTRACT B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (B-NHL) encompasses multiple clinically and phenotypically distinct subtypes of malignancy with unique molecular etiologies. Common subtypes of B-NHL such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) have been comprehensively interrogated at the genomic level. But rarer subtypes such as mantle cell lymphoma (MCL) remain sparsely characterized. Furthermore, multiple B-NHL subtypes have thus far not been comprehensively compared using the same methodology to identify conserved or subtype-specific patterns of genomic alterations. Here, we employed a large targeted hybrid-capture sequencing approach encompassing 380 genes to interrogate the genomic landscapes of 685 B-NHL tumors at high depth; including DLBCL, MCL, follicular lymphoma (FL), and Burkitt lymphoma (BL). We identified conserved hallmarks of B-NHL that were deregulated in the majority of tumor from each subtype, including the frequent genetic deregulation of the ubiquitin proteasome system (UPS). In addition, we identified subtype-specific patterns of genetic alterations, including clusters of co-occurring mutations and DNA copy number alterations. The cumulative burden of mutations within a single cluster were more discriminatory of B-NHL subtypes than individual mutations, implicating likely patterns of genetic cooperation that contribute to disease etiology. We therefore provide the first cross-sectional analysis of mutations and DNA copy number alterations across major B-NHL subtypes and a framework of co-occurring genetic alterations that deregulate genetic hallmarks and likely cooperate in lymphomagenesis.
0
Citation4
0
Save
0

Overcoming ibrutinib resistance by targeting phosphatidylinositol-3-kinase signaling in diffuse large B-cell lymphoma

Neeraj Jain et al.Jan 28, 2019
Diffuse large B-cell lymphoma is the most common subtype of non-Hodgkin lymphoma; 40% of patients relapse following a complete response or are refractory to therapy. The activated subtype of diffuse large B-cell lymphoma relies upon B-cell receptor signaling for survival; this signaling can be modulated by the activity of Bruton tyrosine kinase. Targeting that kinase with its inhibitor ibrutinib provides a potential therapeutic approach for the activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma. However, non-Hodgkin lymphoma is often resistant to ibrutinib or soon develops resistance after exposure to it. In this study, we explored the development of acquired ibrutinib resistance. After generating three isogenic ibrutinib-resistant diffuse large B-cell lymphoma cell lines, we investigated the deregulated pathways that are associated with colony formation, growth rates, and tumorigenic properties. We found that reduced levels of Bruton tyrosine kinase and enhanced phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signaling were hallmarks of these ibrutinib-resistant cells. Upregulation of phosphatidylinositol-3-kinase-beta expression in those cells drove resistance and was reversed by the blocking activity of phosphatidylinositol 3-kinase-beta/delta. Treatment with the selective phosphatidylinositol-3-kinase-beta/delta dual inhibitor KA2237 reduced both tumorigenic properties and survival-based phosphatidylinositol 3-kinase/AKT/mTOR signaling of these ibrutinib resistant cells. Additionally, combining KA2237 with currently available chemotherapeutic agents synergistically inhibited the metabolic growth of these ibrutinib-resistant cells. This study elucidates the compensatory upregulated phosphatidylinositol-3-kinase/AKT axis that emerges in ibrutinib-resistant cells.