ABSTRACT BACKGROUND There have been considerable recent advances in understanding the genetic architecture of Tourette Syndrome (TS) as well as its underlying neurocircuitry. However, the mechanisms by which genetic variations that increase risk for TS - and its main symptom dimensions - influence relevant brain regions are poorly understood. Here we undertook a genome-wide investigation of the overlap between TS genetic risk and genetic influences on the volume of specific subcortical brain structures that have been implicated in TS. METHODS We obtained summary statistics for the most recent TS genome-wide association study (GWAS) from the TS Psychiatric Genomics Consortium Working Group (4,644 cases and 8,695 controls) and GWAS of subcortical volumes from the ENIGMA consortium (30,717 individuals). We also undertook analyses using GWAS summary statistics of key symptom factors in TS, namely social disinhibition and symmetry behaviour. SNP Effect Concordance Analysis (SECA) was used to examine genetic pleiotropy - the same SNP affecting two traits - and concordance - the agreement in SNP effect directions across these two traits. In addition, a conditional false discovery rate (FDR) analysis was performed, conditioning the TS risk variants on each of the seven subcortical and the intracranial brain volume GWAS. Linkage Disequilibrium Score Regression (LDSR) was used as validation of SECA. RESULTS SECA revealed significant pleiotropy between TS and putaminal ( p =2×10 −4 ) and caudal ( p =4×10 −4 ) volumes, independent of direction of effect, and significant concordance between TS and lower thalamic volume ( p =1×10 −3 ). LDSR lent additional support for the association between TS and thalamic volume ( p =5.85×10 −2 ). Furthermore, SECA revealed significant evidence of concordance between the social disinhibition symptom dimension and lower thalamic volume ( p =1×10 −3 ), as well as concordance between symmetry behaviour and greater putaminal volume ( p =7×10 −4 ). Conditional FDR analysis further revealed novel variants significantly associated with TS ( p <8×10 −7 ) when conditioning on intracranial (rs2708146, q =0.046; and rs72853320, q =0.035 and hippocampal (rs1922786, q =0.001 volumes respectively. CONCLUSION These data indicate concordance for genetic variations involved in disorder risk and subcortical brain volumes in TS. Further work with larger samples is needed to fully delineate the genetic architecture of these disorders and their underlying neurocircuitry.

Abstract The 20 short tandem repeat (STR) markers of the combined DNA index system (CODIS) are the basis of the vast majority of forensic genetics in the United States. One argument for permissive rules about the collection of CODIS genotypes is that the CODIS markers are thought to contain information relevant to identification only (such as a human fingerprint would), with little information about ancestry or traits. However, in the past 20 years, a quickly growing field has identified hundreds of thousands of genotype-trait associations. Here we conduct a survey of the landscape of such associations surrounding the CODIS loci as compared with non-CODIS STRs. We find that the regions around the CODIS markers are enriched for both known pathogenic variants (>90th percentile) and for SNPs identified as trait-associated in genome-wide association studies (GWAS) (≥95th percentile in 10kb and 100kb flanking regions), compared with other random sets of autosomal tetranucleotide-repeat STRs. Although it is not obvious how much phenotypic information CODIS would need to convey to strain the “DNA fingerprint” analogy, the CODIS markers, considered as a set, are in regions unusually dense with variants with known phenotypic associations.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.