Approximately 25% of all patients with non-small-cell lung cancer present with resectable stage IB-IIIA disease, and although perioperative chemotherapy is the standard of care, this treatment strategy provides only modest survival benefits. On the basis of the activity of immune checkpoint inhibitors in metastatic non-small-cell lung cancer, we designed a trial to test the activity of the PD-L1 inhibitor, atezolizumab, with carboplatin and nab-paclitaxel given as neoadjuvant treatment before surgical resection.This open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial was done at three hospitals in the USA. Eligible patients were aged 18 years or older and had resectable American Joint Committee on Cancer-defined stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-1, and a history of smoking exposure. Patients received neoadjuvant treatment with intravenous atezolizumab (1200 mg) on day 1, nab-paclitaxel (100 mg/m2) on days 1, 8, and 15, and carboplatin (area under the curve 5; 5 mg/mL per min) on day 1, of each 21-day cycle. Patients without disease progression after two cycles proceeded to receive two further cycles, which were then followed by surgical resection. The primary endpoint was major pathological response, defined as the presence of 10% or less residual viable tumour at the time of surgery. All analyses were intention to treat. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02716038, and is ongoing but no longer recruiting participants.Between May 26, 2016, and March 1, 2019, we assessed 39 patients for eligibility, of whom 30 patients were enrolled. 23 (77%) of these patients had stage IIIA disease. 29 (97%) patients were taken into the operating theatre, and 26 (87%) underwent successful R0 resection. At the data cutoff (Aug 7, 2019), the median follow-up period was 12·9 months (IQR 6·2-22·9). 17 (57%; 95% CI 37-75) of 30 patients had a major pathological response. The most common treatment-related grade 3-4 adverse events were neutropenia (15 [50%] of 30 patients), increased alanine aminotransferase concentrations (two [7%] patients), increased aspartate aminotransferase concentration (two [7%] patients), and thrombocytopenia (two [7%] patients). Serious treatment-related adverse events included one (3%) patient with grade 3 febrile neutropenia, one (3%) patient with grade 4 hyperglycaemia, and one (3%) patient with grade 2 bronchopulmonary haemorrhage. There were no treatment-related deaths.Atezolizumab plus carboplatin and nab-paclitaxel could be a potential neoadjuvant regimen for resectable non-small-cell lung cancer, with a high proportion of patients achieving a major pathological response, and manageable treatment-related toxic effects, which did not compromise surgical resection.Genentech and Celgene.

PURPOSE Non–small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor ( EGFR) exon 20 insertion (Exon20ins) mutations exhibits inherent resistance to approved tyrosine kinase inhibitors. Amivantamab, an EGFR-MET bispecific antibody with immune cell–directing activity, binds to each receptor's extracellular domain, bypassing resistance at the tyrosine kinase inhibitor binding site. METHODS CHRYSALIS is a phase I, open-label, dose-escalation, and dose-expansion study, which included a population with EGFR Exon20ins NSCLC. The primary end points were dose-limiting toxicity and overall response rate. We report findings from the postplatinum EGFR Exon20ins NSCLC population treated at the recommended phase II dose of 1,050 mg amivantamab (1,400 mg, ≥ 80 kg) given once weekly for the first 4 weeks and then once every 2 weeks starting at week 5. RESULTS In the efficacy population (n = 81), the median age was 62 years (range, 42-84 years); 40 patients (49%) were Asian, and the median number of previous lines of therapy was two (range, 1-7). The overall response rate was 40% (95% CI, 29 to 51), including three complete responses, with a median duration of response of 11.1 months (95% CI, 6.9 to not reached). The median progression-free survival was 8.3 months (95% CI, 6.5 to 10.9). In the safety population (n = 114), the most common adverse events were rash in 98 patients (86%), infusion-related reactions in 75 (66%), and paronychia in 51 (45%). The most common grade 3-4 adverse events were hypokalemia in six patients (5%) and rash, pulmonary embolism, diarrhea, and neutropenia in four (4%) each. Treatment-related dose reductions and discontinuations were reported in 13% and 4% of patients, respectively. CONCLUSION Amivantamab, via its novel mechanism of action, yielded robust and durable responses with tolerable safety in patients with EGFR Exon20ins mutations after progression on platinum-based chemotherapy.

MET exon 14 alterations are actionable oncogenic drivers. Durable responses to MET inhibitors are observed in patients with advanced MET exon 14-altered lung cancers in prospective trials. In contrast, the activity of immunotherapy, PD-L1 expression and tumor mutational burden (TMB) of these tumors and are not well characterized.Patients with MET exon 14-altered lung cancers of any stage treated at two academic institutions were identified. A review of clinicopathologic and molecular features, and an analysis of response to single-agent or combination immune checkpoint inhibition were conducted. PD-L1 immunohistochemistry was carried out and TMB was calculated by estimation from targeted next-generation sequencing panels.We identified 147 patients with MET exon 14-altered lung cancers. PD-L1 expression of 0%, 1%-49%, and ≥50% were 37%, 22%, and 41%, respectively, in 111 evaluable tumor samples. The median TMB of MET exon 14-altered lung cancers was lower than that of unselected non-small-cell lung cancers (NSCLCs) in both independently evaluated cohorts: 3.8 versus 5.7 mutations/megabase (P < 0.001, n = 78 versus 1769, cohort A), and 7.3 versus 11.8 mutations/megabase (P < 0.001, n = 62 versus 1100, cohort B). There was no association between PD-L1 expression and TMB (Spearman's rho=0.18, P = 0.069). In response-evaluable patients (n = 24), the objective response rate was 17% (95% CI 6% to 36%) and the median progression-free survival was 1.9 months (95% CI 1.7-2.7). Responses were not enriched in tumors with PD-L1 expression ≥50% nor high TMB.A substantial proportion of MET exon 14-altered lung cancers express PD-L1, but the median TMB is lower compared with unselected NSCLCs. Occasional responses to PD-1 blockade can be achieved, but overall clinical efficacy is modest.

Importance

 The link betweenBRCAmutations and uterine cancer is unclear. Therefore, although risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) is standard treatment among women withBRCAmutations (BRCA+ women), the role of concomitant hysterectomy is controversial. 

Objective

 To determine the risk for uterine cancer and distribution of specific histologic subtypes inBRCA+ women after RRSO without hysterectomy. 

Design, Setting, and Participants

 This multicenter prospective cohort study included 1083 women with a deleteriousBRCA1orBRCA2mutation identified from January 1, 1995, to December 31, 2011, at 9 academic medical centers in the United States and the United Kingdom who underwent RRSO without a prior or concomitant hysterectomy. Of these, 627 participants wereBRCA1+; 453,BRCA2+; and 3, both. Participants were prospectively followed up for a median 5.1 (interquartile range [IQR], 3.0-8.4) years after ascertainment,BRCAtesting, or RRSO (whichever occurred last). Follow up data available through October 14, 2014, were included in the analyses. Censoring occurred at uterine cancer diagnosis, hysterectomy, last follow-up, or death. New cancers were categorized by histologic subtype, and available tumors were analyzed for loss of the wild-typeBRCAgene and/or protein expression. 

Main Outcomes and Measures

 Incidence of uterine corpus cancer inBRCA+women who underwent RRSO without hysterectomy compared with rates expected from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. 

Results

 Among the 1083 women women who underwent RRSO without hysterectomy at a median age 45.6 (IQR: 40.9 - 52.5), 8 incident uterine cancers were observed (4.3 expected; observed to expected [O:E] ratio, 1.9; 95% CI, 0.8-3.7;P = .09). No increased risk for endometrioid endometrial carcinoma or sarcoma was found after stratifying by subtype. Five serous and/or serous-like (serous/serous-like) endometrial carcinomas were observed (4BRCA1+ and 1BRCA2+) 7.2 to 12.9 years after RRSO (BRCA1: 0.18 expected [O:E ratio, 22.2; 95% CI, 6.1-56.9;P < .001];BRCA2: 0.16 expected [O:E ratio, 6.4; 95% CI, 0.2-35.5;P = .15]). Tumor analyses confirmed loss of the wild-typeBRCA1gene and/or protein expression in all 3 available serous/serous-likeBRCA1+ tumors. 

Conclusions and Relevance

 Although the overall risk for uterine cancer after RRSO was not increased, the risk for serous/serous-like endometrial carcinoma was increased inBRCA1+ women. This risk should be considered when discussing the advantages and risks of hysterectomy at the time of RRSO inBRCA1+ women.

BACKGROUND One immunotherapeutic agent for patients with advanced non‐small cell lung carcinoma, pembrolizumab, has a companion immunohistochemistry (IHC)‐based assay that predicts response by quantifying programmed death‐ligand 1 (PD‐L1) expression. The current study assessed the feasibility of quantifying PD‐L1 expression using cytologic non‐small cell lung carcinoma specimens and compared the results with those from small biopsy and surgical resection specimens. METHODS PD‐L1 expression was quantified using the IHC‐based 22C3 pharmDx assay, with “positivity” defined as staining in ≥50% viable tumor cells; ≥ 100 tumor cells were required for test adequacy. For cytology specimens, IHC was performed on cell block sections. RESULTS A total of 214 specimens were collected from 188 patients, 206 of which (96%) were found to be adequately cellular, including 36 of 40 cytology (90%) and 69 of 72 small biopsy (96%) specimens. There was no significant difference noted with regard to the feasibility of PD‐L1 IHC on small biopsy specimens compared with surgical resection specimens ( P = .99), or between the percentage of PD‐L1‐positive cytology and histology (including surgical resection and histologic small biopsy) specimens ( P = .083). PD‐L1 expression was found to be concordant among samples from 21 of 23 patients from whom > 1 specimen was collected (91%). There also was no significant difference observed with regard to rates of PD‐L1 positivity when comparing age, sex, diagnosis, and specimen site. CONCLUSIONS Quantification of PD‐L1 expression is feasible on cytology specimens, and the results are comparable to those obtained from surgical resection and small biopsy specimens, including in matched specimens and using a single predictive IHC marker. Future studies will be necessary to determine the comparative value of other antibodies and their ability to predict response to immunotherapy. Cancer Cytopathol 2017;125:896‐907. © 2017 American Cancer Society.

Abstract Predicting tumor sensitivity to antineoplastics remains an elusive challenge, with no methods demonstrating predictive power. Joint analysis of tumors—from patients with distinct malignancies who had progressed on multiple lines of therapy—and drug perturbation transcriptional profiles predicted sensitivity to 28 of 350 drugs, 26 of which (93%) were confirmed in low-passage, patient-derived xenograft (PDX) models. Drugs were prioritized based on their ability to either invert the activity of individual Master Regulator proteins, with available high-affinity inhibitors, or of the modules they comprise (Tumor-Checkpoints), based on de novo mechanism of action analysis. Of 138 PDX mice enrolled in 16 single and 18 multi-protein treatment arms, a disease control rate (DCR) of 68% and 91 %, and an objective response rate (ORR) of 12% and 17%, were achieved respectively, compared to 6% and 0% in the negative controls arm, with multi-protein drugs achieving significantly more durable responses. Thus, these approaches may effectively complement and expand current precision oncology approaches, as also illustrated by a case study.

Newer-generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (

2019 Background: Newer generation tyrosine kinase inhibitors (TKI) for NSCLC with EGFR mutations and ALK rearrangements have demonstrated encouraging central nervous system (CNS) activity with CNS objective response rates, greatly improved from 1 st generation TKIs. In response to these data, guideline statements have acknowledged a strategy of CNS-penetrant TKI +/- upfront stereotactic radiosurgery (SRS) for the treatment of select patients with BM. However, optimal use of upfront SRS for BM in these patients is controversial since upfront CNS radiation has been the historical standard of care, and there are limited data guiding patient management with upfront TKI alone. Additionally, results from a large multi-institutional series reported inferior overall survival (OS) with the omission of SRS in patients with EGFR-mutated NSCLC treated with first-generation TKI. Methods: Data on TKI-naïve patients with EGFR- and ALK-driven NSCLC with BM treated with CNS-penetrant TKIs +/- upfront SRS were retrospectively collected from 7 centers in the United States. Time to CNS progression (PD), local CNS PD, and OS were analyzed, with multivariable adjustment (MVA) in Fine and Gray and Cox proportional hazards models for baseline factors including age, sex, performance status, mutation, extracranial metastases, prior therapy, neurologic symptoms, and number and size of BM. Results: We identified 317 patients (200 TKI only and 117 TKI+SRS). 250 (79%) and 61 (19%) patients received osimertinib and alectinib, respectively. Patients who received TKI+SRS were more likely to have BM ≥1 cm (p<0.001) and neurologic symptoms (p<0.001) at baseline. The median follow-up from treatment of BM was 23 months and 26 months in the TKI and TKI+SRS groups, respectively. Median OS was similar between the TKI and TKI+SRS groups (median 41 months [95% CI: 35-NR] vs 40 months [95% CI: 40-NR], respectively; p=0.5). On MVA, TKI+SRS was associated with a significant improvement in time to CNS PD (HR 0.63; 95% CI: 0.42-0.96; p=0.033). Local CNS control was significantly improved with TKI+SRS (HR 0.30, 95% CI: 0.16-0.55; p<0.001), whereas no significant differences were observed in distant CNS control. Subgroup analyses demonstrated greater CNS control benefits with TKI+SRS in patients with BM ≥1 cm. Conclusions: This is the largest multi-institutional study comparing strategies of CNS-penetrant TKIs +/- upfront SRS in TKI-naïve patients with oncogene-driven NSCLC. The addition of SRS improved time to CNS PD and local CNS control but not OS. Patients with BM ≥1 cm may benefit the most from upfront integration of SRS. [Table: see text]

11012 Background: Clinical trials of novel therapies should enroll a population that reflects patients (pts) who might receive the drug upon FDA approval. In 2017 ASCO proposed modifications to common eligibility criteria (EC) to increase the generalizability of trial findings. Despite this, barriers to trial enrollment in the recent era of molecularly-targeted therapies are not well-characterized. We examined a cohort of non-small cell lung cancer (NSCLC) pts with KRAS G12C mutations to determine whether EC for trials of KRAS G12C inhibitors allowed enrollment of patients seen as part of routine care at an academic medical center. Methods: We extracted EC for Phase I-III trials among six KRAS G12C inhibitors: sotorasib, adagrasib, LY3537982 , divarasib, JDQ443 and RMC-6291. We retrospectively reviewed pts with NSCLC and G12C mutations detected on universal, NGS-based testing of NSCLCs at Columbia University Irving Medical Center (CUIMC) from 2020 to 2023. We defined dates of disease progression and evaluated pts for clinical trial eligibility for each line of treatment. Pts were deemed trial-eligible if they met all EC, borderline if they had 1 laboratory value < 20% from cutoff, or ineligible. The association between baseline factors including self-reported race, sex, and age with rates of eligibility were evaluated with chi-squared tests. Results: EC criteria for 14 trials were characterized. EC were similar across trials regardless of agent or phase and did not substantially change over time; 1 Phase III trial had expanded EC from the Phase I/II trials. Of 1172 patients with NSCLC, we identified 185 pts with G12C mutations (15%), including 69 pts with advanced or metastatic disease. Of these, 19% (13/69) would have been eligible for any G12C trial, 15% (10/69) were borderline, and 67% (46/69) were ineligible. 9% (6) would have qualified for only 1 of the trials. The most common reasons for ineligibility were poor performance status (54% [30/56]), excluded comorbidities (25% [14/56]), and renal dysfunction (27% [15/56]). Among patients who received therapy after FDA accelerated approval (N = 22), only 23% (5) would have been eligible for the related Phase III trial. Conclusions: Our findings suggest that most patients with KRAS G12C mutations would not have been eligible for relevant trials, including > 75% of patients who received KRAS G12C inhibitors off-trial after accelerated FDA approval. EC did not expand after early phase trials demonstrated evidence of safety. These data should guide sponsor and FDA considerations in the development of trial protocols for targeted therapies, as fewer barriers to trial participation would enable trials to be completed more quickly and would improve the generalizability of trial results.