The Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination (BATTLE) trial represents the first completed prospective, biopsy-mandated, biomarker-based, adaptively randomized study in 255 pretreated lung cancer patients. Following an initial equal randomization period, chemorefractory non-small cell lung cancer (NSCLC) patients were adaptively randomized to erlotinib, vandetanib, erlotinib plus bexarotene, or sorafenib, based on relevant molecular biomarkers analyzed in fresh core needle biopsy specimens. Overall results include a 46% 8-week disease control rate (primary end point), confirm prespecified hypotheses, and show an impressive benefit from sorafenib among mutant-KRAS patients. BATTLE establishes the feasibility of a new paradigm for a personalized approach to lung cancer clinical trials.The BATTLE study is the first completed prospective, adaptively randomized study in heavily pretreated NSCLC patients that mandated tumor profiling with "real-time" biopsies, taking a substantial step toward realizing personalized lung cancer therapy by integrating real-time molecular laboratory findings in delineating specific patient populations for individualized treatment.

EGFR gene mutations and increased EGFR copy number have been associated with favorable response to epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC). In contrast, KRAS mutation has been shown to predict poor response to such therapy. We tested the utility of combinations of these three markers in predicting response and survival in patients with NSCLC treated with EGFR-TKIs.Patients with advanced NSCLC treated with EGFR-TKI with available archival tissue specimens were included. EGFR and KRAS mutations were analyzed using PCR-based sequencing. EGFR copy number was analyzed using fluorescence in situ hybridization.The study included 73 patients, 59 of whom had all three potential markers successfully analyzed. EGFR mutation was detected in 7 of 71 patients (9.8%), increased EGFR copy number in 32 of 59 (54.2%), and KRAS mutation in 16 of 70 (22.8%). EGFR mutation (P<0.0001) but not increased EGFR copy number (P=0.48) correlated with favorable response. No survival benefit was detected in patients with either of these features. KRAS mutation correlated with progressive disease (P=0.04) and shorter median time to progression (P=0.0025) but not with survival. Patients with both EGFR mutation and increased EGFR copy number had a >99.7% chance of objective response, whereas patients with KRAS mutation with or without increased EGFR copy number had a >96.5% chance of disease progression.KRAS mutation should be included as indicator of resistance in the panel of markers used to predict response to EGFR-TKIs in NSCLC.

Abstract STAT3 function in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) has been difficult to discern as Stat3 deficiency in the hematopoietic system induces systemic inflammation, which can impact HSPC activity. To address this, we established mixed bone marrow (BM) chimeric mice with CreER-mediated Stat3 deletion in 20% of the hematopoietic compartment. Stat3 -deficient HSPCs had impaired hematopoietic activity and failed to undergo expansion in BM in contrast to Stat3 -sufficient (CreER) controls. Single-cell RNA sequencing of Lin − ckit + Sca1 + BM cells revealed altered transcriptional responses in Stat3 -deficient hematopoietic stem cells (HSCs) and multipotent progenitors, including intrinsic activation of cell cycle, stress response, and interferon signaling pathways. Consistent with their deregulation, Stat3 -deficient Lin − ckit + Sca1 + cells accumulated γH2AX over time. Following secondary BM transplantation, Stat3 -deficient HSPCs failed to reconstitute peripheral blood effectively, indicating a severe functional defect in the HSC compartment. Our results reveal essential roles for STAT3 in HSCs and suggest the potential for using targeted synthetic lethal approaches with STAT3 inhibition to remove defective or diseased HSPCs. Key Points STAT3 is critical for hematopoietic activity and hematopoietic stem cell maintenance in non-inflammatory conditions STAT3 has a cell-intrinsic role in the suppression of interferon signaling and myeloid-skewed transcription in hematopoietic stem cells

Transcriptomic deconvolution in cancer and other heterogeneous tissues remains challenging. Available methods lack the ability to estimate both component-specific proportions and expression profiles for individual samples. We present DeMixT, a new tool to deconvolve high dimensional data from mixtures of more than two components. DeMixT implements an iterated conditional mode algorithm and a novel gene-set-based component merging approach to improve accuracy. In a series of experimental validation studies and application to TCGA data, DeMixT showed high accuracy. Improved deconvolution is an important step towards linking tumor transcriptomic data with clinical outcomes. An R package, scripts and data are available: https://github.com/wwylab/DeMixT/.