This article presents a topical review of coarse grain simulation techniques. First, we motivate these techniques with illustrative examples from biology and materials science. Next, approaches in the literature for increasing the efficiency of atomistic simulations are mentioned. Considerations related to a specific coarse grain modelling approach are discussed at length, and the consequences arising from the loss of detail are given. Finally, a large number of results are presented to give the reader a feeling for the types of problem which can be addressed.

Abstract Mathematical models of biomolecular networks are commonly used to study cellular processes; however, their usefulness to explain and predict dynamic behaviors is often questioned due to the unclear relationship between parameter uncertainty and network dynamics. In this work, we introduce PyDyNo (Python Dynamic analysis of biochemical NetwOrks), a non-equilibrium reaction-flux based analysis to identify dominant reaction paths within a biochemical reaction network calibrated to experimental data. We first show, in a simplified apoptosis execution model, that Bayesian parameter optimization can yield thousands of parameter vectors with equally good fits to experimental data. Our analysis however enables us to identify the dynamic differences between these parameter sets and identify three dominant execution modes. We further demonstrate that parameter vectors from each execution mode exhibit varying sensitivity to perturbations. We then apply our methodology to JAK2/STAT5 network in colony-forming unit-erythroid (CFU-E) cells to identify its signal execution modes. Our analysis identifies a previously unrecognized mechanistic explanation for the survival responses of the CFU-E cell population that would have been impossible to deduce with traditional protein-concentration based analyses. Impact Statement Given the mechanistic models of network-driven cellular processes and the associated parameter uncertainty, we present a framework that can identify dominant reaction paths that could in turn lead to unique signal execution modes (i.e., dominant paths of flux propagation), providing a novel statistical and mechanistic insights to explain and predict signal processing and execution.

Small Cell Lung Cancer (SCLC) is an aggressive disease and challenging to treat due to its mixture of transcriptional subtypes and subtype transitions. Transcription factor (TF) networks have been the focus of studies to identify SCLC subtype regulators via systems approaches. Yet, their structures, which can provide clues on subtype drivers and transitions, are barely investigated. Here, we analyze the structure of an SCLC TF network by using graph theory concepts and identify its structurally important components responsible for complex signal processing, called hubs. We show that the hubs of the network are regulators of different SCLC subtypes by analyzing first the unbiased network structure and then integrating RNA-seq data as weights assigned to each interaction. Data-driven analysis emphasizes MYC as a hub, consistent with recent reports. Furthermore, we hypothesize that the pathways connecting functionally distinct hubs may control subtype transitions and test this hypothesis via network simulations on a candidate pathway and observe subtype transition. Overall, structural analyses of complex networks can identify their functionally important components and pathways driving the network dynamics. Such analyses can be an initial step for generating hypotheses and can guide the discovery of target pathways whose perturbation may change the network dynamics phenotypically.

ABSTRACT Necroptosis is a form of regulated cell death that has been associated with degenerative disorders, autoimmune processes, inflammatory diseases, and cancer. To better understand the biochemical mechanisms of necroptosis cell death regulation, we constructed a detailed biochemical model of tumor necrosis factor (TNF)-induced necroptosis based on known molecular interactions. Intracellular protein levels, used as model inputs, were quantified using label-free mass spectrometry, and the model was calibrated using Bayesian parameter inference to experimental protein time course data from a well-established necroptosis-executing cell line. The calibrated model accurately reproduced the dynamics of phosphorylated mixed lineage kinase domain-like protein (pMLKL), an established necroptosis reporter. A dynamical systems analysis identified four distinct modes of necroptosis signal execution, which can be distinguished based on rate constant values and the roles of the deubiquitinating enzymes A20 and CYLD in the regulation of RIP1 ubiquitination. In one case, A20 and CYLD both contribute to RIP1 deubiquitination, in another RIP1 deubiquitination is driven exclusively by CYLD, and in two modes either A20 or CYLD acts as the driver with the other enzyme, counterintuitively, inhibiting necroptosis. We also performed sensitivity analyses of initial protein concentrations and rate constants and identified potential targets for modulating necroptosis sensitivity among the biochemical events involved in RIP1 ubiquitination regulation and the decision between complex II degradation and necrosome formation. We conclude by associating numerous contrasting and, in some cases, counterintuitive experimental results reported in the literature with one or more of the model-predicted modes of necroptosis execution. Overall, we demonstrate that a consensus pathway model of TNF-induced necroptosis can provide insights into unresolved controversies regarding the molecular mechanisms driving necroptosis execution for various cell types and experimental conditions.

ABSTRACT High-throughput cell proliferation assays to quantify drug-response are becoming increasingly common and powerful with the emergence of improved automation and multi-time point analysis methods. However, pipelines for analysis of these datasets that provide reproducible, efficient, and interactive visualization and interpretation are sorely lacking. To address this need, we introduce Thunor, an open-source software platform to manage, analyze, and visualize large, dose-dependent cell proliferation datasets. Thunor supports both end-point and time-based proliferation assays as input. It provides a simple, user-friendly interface with interactive plots and publication-quality images of cell proliferation time courses, dose–response curves, and derived dose–response metrics, e.g. IC 50 , including across datasets or grouped by tags . Tags are categorical labels for cell lines and drugs, used for aggregation, visualization, and statistical analysis, e.g. cell line mutation or drug class/target pathway. A graphical plate map tool is included to facilitate plate annotation with cell lines, drugs, and concentrations upon data upload. Datasets can be shared with other users via point-and-click access control. We demonstrate the utility of Thunor to examine and gain insight from two large drug response datasets: a large, publicly available cell viability database and an in-house, high-throughput proliferation rate dataset. Thunor is available from www.thunor.net .

ABSTRACT Mechanistic models of biological processes can help explain observed phenomena and predict response to a perturbation. A mathematical model is typically constructed using expert knowledge and informal reasoning to generate a mechanistic explanation for a given observation. Although this approach works well for simple systems with abundant data and well-established principles, quantitative biology is often faced with a dearth of both data and knowledge about a process, thus making it challenging to identify and validate all possible mechanistic hypothesis underlying a system behavior. To overcome these limitations, we introduce a Bayesian multimodel inference (Bayes-MMI) methodology, which quantifies how mechanistic hypotheses can explain a given experimental datasets, and concurrently, how each dataset informs a given model hypothesis, thus enabling hypothesis space exploration in the context of available data. We demonstrate this approach to probe standing questions about heterogeneity, lineage plasticity, and cell-cell interactions in tumor growth mechanisms of small cell lung cancer (SCLC). We integrate three datasets that each formulated different explanations for tumor growth mechanisms in SCLC, apply Bayes-MMI and find that the data supports model predictions for tumor evolution promoted by high lineage plasticity, rather than through expanding rare stem-like populations. In addition, the models predict that in the presence of SCLC-N or SCLC-A2 cells, the transition from SCLC-A to SCLC-Y through an intermediate is decelerated. Together, these predictions provide a testable hypothesis for observed juxtaposed results in SCLC growth and a mechanistic interpretation for tumor recalcitrance. AUTHOR SUMMARY To make a mathematical model, an investigator needs to know and incorporate biological relationships present in the system of interest. However, if we don’t know the exact relationships, how can we build a model? Building a single model may include spurious relationships or exclude important ones, so model selection enables us to build multiple, incorporating various combinations of biological features and the relationships between them. Each biological feature represents a distinct hypothesis, which can be investigated via model fitting to experimental data. We aim to improve upon the information theoretic framework of model selection by incorporating Bayesian elements. We apply our approach to small cell lung cancer (SCLC), using multiple datasets, to address hypotheses about cell-cell interactions, phenotypic transitions, and tumor makeup across experimental model systems. Incorporating Bayesian inference, we can add into model selection an assessment of whether these hypotheses are likely or unlikely, or even whether the data enables assessment of a hypothesis at all. Our analysis finds that SCLC is likely highly plastic, with cells able to transition phenotypic identities easily. These predictions could help explain why SCLC is such a difficult disease to treat, and provide the basis for further experiments.

Recent technological advances have made it feasible to collect multi-condition transcriptome and proteome time-courses of cellular response to perturbation. The increasing size and complexity of these datasets impedes mechanism of action discovery due to challenges in data management, analysis, visualization, and interpretation. Here, we introduce MAGINE, a software framework to explore complex time-course multi-omics datasets and build mechanistic hypotheses of dynamic cellular response. MAGINE combines data management, enrichment, and network analysis and visualization within an interactive, Jupyter notebook-based environment to enable human-in-the-loop inquiry of complex datasets. We demonstrate how measurements from HL-60 cellular response to bendamustine treatment can be used to build a mechanistic, multi-resolution description of cellular commitment to fate. We present a systems-level description of signal execution from cellular DNA-damage response, to cell cycle arrest, and eventual commitment to apoptosis, mediated by over 2000 biochemical species. We further show that MAGINE can reveal unexpected, non-canonical effects of bendamustine treatment, including disruption of cellular pathways relevant to HIV infection response. MAGINE is available from https://github.com/lolab-vu/magine.

A biological reaction network may serve multiple purposes, processing more than one input and impacting downstream processes via more than one output. These networks operate in a dynamic cellular environment in which the levels of network components may change within cells and across cells. Recent evidence suggests that protein concentration variability could explain cell fate decisions. However, systems with multiple inputs, multiple outputs, and changing input concentrations have not been studied in detail due to their complexity. Here, we take a systems biochemistry approach, combining physiochemical modeling and information theory, to investigate how cyclooxygenase-2 (COX-2) processes simultaneous input signals within a complex interaction network. We find that changes in input levels affect the amount of information transmitted by the network, as does the correlation between those inputs. This, and the allosteric regulation of COX-2 by its substrates, allows it to act as a signal integrator that is most sensitive to changes in relative input levels.

Cardiolipin is a unique anionic lipid found in mitochondrial membranes where it contributes to various mitochondrial functions, including metabolism, mitochondrial membrane fusion/fission dynamics, and apoptosis. Dysregulation of cardiolipin synthesis and remodeling have also been implicated in several diseases, such as diabetes, heart disease and Barth Syndrome. Although cardiolipin's structural and dynamic roles have been extensively studied in binary mixtures with other phospholipids, the biophysical properties of cardiolipin in ternary lipid mixtures are still not well resolved. Here, we used molecular dynamics simulations to investigate the cardiolipin-dependent properties of ternary lipid bilayer systems that mimic the major components of mitochondrial membranes. We found that changes to cardiolipin concentration only resulted in minor changes to bilayer structural features, but that the lipid diffusion was significantly affected by those alterations. We also found that cardiolipin position along the bilayer surfaces correlated to negative curvature deflections, consistent with the induction of negative curvature stress in the membrane monolayers. This work contributes to a foundational understanding of the role of CL in altering the properties in ternary lipid mixtures composed of the major mitochondrial phospholipids, providing much needed insights to help understand how cardiolipin concentration modulates the biophysical properties of mitochondrial membranes.

Computational models of network-driven processes have become a standard to explain cellular systems-level behavior and predict cellular responses to perturbations. Modern models can span a broad range of biochemical reactions and species that, in principle, comprise the complexity of dynamic cellular processes. Visualization plays a central role in the analysis of biochemical network processes to identify patterns that arise from model dynamics and perform model exploratory analysis. However, most existing visualization tools are limited in their capabilities to facilitate mechanism exploration of large, dynamic, and complex models. Here, we present PyViPR, a visualization tool that provides researchers static and dynamic representations of biochemical network processes within a Python-based Literate Programming environment. PyViPR embeds network visualizations on Jupyter notebooks, thus facilitating integration with Python modeling, simulation, and analysis workflows. To present the capabilities of PyViPR, we explore execution mechanisms of extrinsic apoptosis in HeLa cells. We show how community-detection algorithms can identify groups of molecular species that represent key biological regulatory functions and simplify the apoptosis network by placing those groups into interactively collapsible nodes. We then show how dynamic execution of a signal, under different kinetic parameter sets that fit the experimental data equally well, exhibit significantly different signal-execution modes in mitochondrial outer-membrane permeabilization -- the point of no return in extrinsic apoptosis execution. Therefore, PyViPR aids the conceptual understanding of dynamic network processes and accelerates hypothesis generation for further testing and validation.