It is unclear how rates of white matter microstructural decline differ between normal aging and abnormal aging.Diffusion MRI data from several well-established longitudinal cohorts of aging [Alzheimer's Neuroimaging Initiative (ADNI), Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA), Vanderbilt Memory & Aging Project (VMAP)] was free-water corrected and harmonized. This dataset included 1,723 participants (age at baseline: 72.8±8.87 years, 49.5% male) and 4,605 imaging sessions (follow-up time: 2.97±2.09 years, follow-up range: 1-13 years, mean number of visits: 4.42±1.98). Differences in white matter microstructural decline in normal and abnormal agers was assessed.While we found global decline in white matter in normal/abnormal aging, we found that several white matter tracts (e.g., cingulum bundle) were vulnerable to abnormal aging.There is a prevalent role of white matter microstructural decline in aging, and future large-scale studies in this area may further refine our understanding of the underlying neurodegenerative processes.Longitudinal data was free-water corrected and harmonizedGlobal effects of white matter decline were seen in normal and abnormal agingThe free-water metric was most vulnerable to abnormal agingCingulum free-water was the most vulnerable to abnormal aging.

Abstract Diffusion MRI derived free-water (FW) metrics show promise in predicting cognitive impairment and decline in aging and Alzheimer’s disease (AD). FW is sensitive to subtle changes in brain microstructure, so it is possible these measures may be more sensitive than traditional structural neuroimaging biomarkers. In this study, we examined the associations among FW metrics (measured in the hippocampus and two AD signature meta-ROIs) with cognitive performance, and compared FW findings to those from more traditional neuroimaging biomarkers of AD. We leveraged data from a longitudinal cohort (nparticipants=296, nobservations=870, age at baseline: 73 ± 7 years, 40% mild cognitive impairment [MCI]) of older adults who underwent serial neuropsychological assessment (episodic memory, information processing speed, executive function, language, and visuospatial skills) and brain MRI over a maximum of four time points including baseline (n=284), 18-month (n=246), 3-year (n=215), and 5-year (n=125) visits. The mean follow-up period was 2.8 ± 1.3 years. Structural MRI was used to quantify hippocampal volume in addition to Schwarz and McEvoy AD Signatures. FW and FW-corrected fractional anisotropy (FAFWcorr) were quantified in the hippocampus (hippocampal FW) and the AD signature areas (SchwarzFW, McEvoyFW) from diffusion-weighted (dMRI) images using bi-tensor modeling (FW elimination and mapping method). Linear regression assessed the association of each biomarker with baseline cognitive performance. Additionally, linear mixed-effects regression assessed the association between baseline biomarker values and longitudinal cognitive performance. A subsequent competitive model analysis was conducted on both baseline and longitudinal data to determine how much additional variance in cognitive performance was explained by each biomarker compared to the covariate only model, which included age, sex, race/ethnicity, apolipoprotein-e4 status, cognitive status, and modified Framingham Stroke Risk Profile scores. All analyses were corrected for multiple comparisons using an FDR procedure. Cross-sectional results indicate that hippocampal volume, hippocampal FW, Schwarz and McEvoy AD Signatures, and the SchwarzFW and McEvoyFW metrics are all significantly associated with memory performance. Baseline competitive model analyses showed that the McEvoy AD Signature and SchwarzFW explain the most unique variance beyond covariates for memory (ΔRadj2 = 3.47 ± 1.65%) and executive function (ΔRadj2 = 2.43 ± 1.63%), respectively. Longitudinal models revealed that hippocampal FW explained substantial unique variance for memory performance (ΔRadj2 = 8.13 ± 1.25%), and outperformed all other biomarkers examined in predicting memory decline (pFDR=1.95x10-11). This study shows that hippocampal FW is a sensitive biomarker for cognitive impairment and decline, and provides strong evidence for further exploration of this measure in aging and AD.

The effects of sex, race, and Apolipoprotein E (

Objective: Hippocampal volume is a sensitive marker of neurodegeneration and a well-established predictor of age-related cognitive impairment. Recently, free-water (FW) magnetic resonance imaging (MRI) has shown associations with pathology in Alzheimer's disease (AD), but it is still unclear whether these metrics are associated with measures of cognitive impairment. Here, we investigate whether FW and FW-corrected fractional anisotropy (FAT) within medial temporal lobe white matter tracts (cingulum, fornix, uncinate fasciculus, inferior longitudinal fasciculus, and tapetum) provides meaningful contribution to cognition and cognitive decline beyond hippocampal volume. Participants and Methods: Vanderbilt Memory & Aging Project participants (n=319, 73±7 years, 59% male) with normal cognition and mild cognitive impairment (40% of cohort) underwent baseline brain MRI, including structural MRI to quantify hippocampal volume, diffusion MRI to quantify medial temporal lobe white matter tract FW and FAT, and longitudinal neuropsychological assessment with a mean follow-up of 3.5 years. Linear regressions were conducted to determine how hippocampal volume and white matter tract FW and FAT interact with baseline memory and executive function performances. Competitive model analyses determined the unique variance provided by white matter tract FW and FAT beyond that of hippocampal volume and other comorbidities. Linear mixed-effects models were conducted to determine how baseline hippocampal volume and white matter tract FW and FAT interact to explain longitudinal change in memory and executive function performances. Results: FW in the inferior longitudinal fasciculus, tapetum, uncinate fasciculus, and cingulum were robustly associated with baseline memory and executive function. Further, competitive model analysis showed that tract FW contributed unique variance beyond other comorbidities and hippocampal volume for memory (ΔRadj2 range: 0.82-2.00%) and executive function (ΔRadj2 range: 0.88-1.87%). Longitudinal analyses demonstrated significant interactions of hippocampal volume and FAT in the inferior longitudinal fasciculus (p=0.02), tapetum (p=0.02), uncinate fasciculus (p=0.02), and cingulum (p=0.002) with decline in memory. For decline in executive function, we found significant interactions of hippocampal volume and FAT in inferior longitudinal fasciculus (p=0.03), tapetum (p=0.02), uncinate fasciculus (p=0.02), and fornix (p=0.02), as well as cingulum (p=0.02) and fornix (p=0.02) FW. Conclusions: Our results highlight novel associations between FW and FAT measures of medial temporal lobe tract microstructure and cognitive performance such that individuals with smaller hippocampal volumes and lower tract microstructure experience greater cognitive decline. These results suggest that white matter has a unique role in cognitive decline and, therefore, could be used to provide better disease staging, allowing for more precise disease monitoring in AD.

The greatest known risk factor for Alzheimer9s disease (AD) is age. While both normal aging and AD pathology involve structural changes in the brain, their trajectories of atrophy are not the same. Recent developments in artificial intelligence have encouraged studies to leverage neuroimaging-derived measures and deep learning approaches to predict brain age, which has shown promise as a sensitive biomarker in diagnosing and monitoring AD. However, prior efforts primarily involved structural magnetic resonance imaging and conventional diffusion MRI (dMRI) metrics without accounting for partial volume effects. To address this issue, we post-processed our dMRI scans with an advanced free-water (FW) correction technique to compute distinct FW-corrected fractional anisotropy (FAFWcorr) and FW maps that allow for the separation of tissue from fluid in a scan. We built 3 densely connected neural networks from FW-corrected dMRI, T1-weighted MRI, and combined FW+T1 features, respectively, to predict brain age. We then investigated the relationship of actual age and predicted brain ages with cognition. We found that all models accurately predicted actual age in cognitively unimpaired (CU) controls (FW: r=0.66, p=1.62x10-32; T1: r=0.61, p=1.45x10-26, FW+T1: r=0.77, p=6.48x10-50) and distinguished between CU and mild cognitive impairment participants (FW: p=0.006; T1: p=0.048; FW+T1: p=0.003), with FW+T1-derived age showing best performance. Additionally, all predicted brain age models were significantly associated with cross-sectional cognition (memory, FW: β=-1.094, p=6.32x10-7; T1: β=-1.331, p=6.52x10-7; FW+T1: β=-1.476, p=2.53x10-10; executive function, FW: β=-1.276, p=1.46x10-9; T1: β=-1.337, p=2.52x10-7; FW+T1: β=-1.850, p=3.85x10-17) and longitudinal cognition (memory, FW: β=-0.091, p=4.62x10-11; T1: β=-0.097, p=1.40x10-8; FW+T1: β=-0.101, p=1.35x10-11; executive function, FW: β=-0.125, p=1.20x10-10; T1: β=-0.163, p=4.25x10-12; FW+T1: β=-0.158, p=1.65x10-14). Our findings provide evidence that both T1-weighted MRI and dMRI measures improve brain age prediction and support predicted brain age as a sensitive biomarker of cognition and cognitive decline.