Research increasingly suggests that subjective cognitive decline (SCD) in older adults, in the absence of objective cognitive dysfunction or depression, may be a harbinger of non-normative cognitive decline and eventual progression to dementia.Little is known, however, about the key features of self-report measures currently used to assess SCD.The Subjective Cognitive Decline Initiative (SCD-I) Working Group is an international consortium established to develop a conceptual framework and research criteria for SCD (Jessen et al., 2014, Alzheimers Dement 10, 844-852).In the current study we systematically compared cognitive self-report items used by 19 SCD-I Working Group studies, representing 8 countries and 5 languages.We identified 34 selfreport measures comprising 640 cognitive self-report items.There was little overlap among measures-approximately 75% of measures were used by only one study.Wide variation existed in response options and item content.Items pertaining to the memory domain predominated, accounting for about 60% of items surveyed, followed by executive function and attention, with 16% and 11% of the items, respectively.Items relating to memory for the names of people and the placement of common objects were represented on the greatest percentage of measures (56% each).Working group members reported that instrument selection decisions were often based on practical considerations beyond the study of SCD specifically, such as availability and brevity of measures.Results document the heterogeneity of approaches across studies to the emerging construct of SCD.We offer preliminary recommendations for instrument selection and future research directions including identifying items and measure formats associated with important clinical outcomes.

The objective of the present study was to provide normative data for Trail Making Test (TMT) time to completion and performance errors among cognitively normal older adults, and to examine TMT error rates in conjunction with time scores for pre-clinical and clinical Alzheimer's disease (AD) diagnostic decision-making. A sample of 526 individuals was classified into three diagnostic groups (normal controls, N=269; mild cognitive impairment, MCI, N=200; AD, N=57) by a multidisciplinary consensus conference. Results indicated that performance differed among the three groups for TMT A and B time scores as well as TMT B error rate. Diagnostic classification accuracy (i.e., sensitivity, specificity, and positive and negative predictive powers) is described for various combinations of the diagnostic groups. The findings show that TMT B time and errors are independently meaningful scores, and both therefore have clinical utility in assessing individuals referred for dementia evaluations.

Importance

 The strongest genetic risk factor for Alzheimer disease (AD), the apolipoprotein E (APOE) gene, has a stronger association among women compared with men. Yet limited work has evaluated the association betweenAPOEalleles and markers of AD neuropathology in a sex-specific manner. 

Objective

 To evaluate sex differences in the association betweenAPOEand markers of AD neuropathology measured in cerebrospinal fluid (CSF) during life or in brain tissue at autopsy. 

Design, Setting, and Participants

 This multicohort study selected data from 10 longitudinal cohort studies of normal aging and AD. Cohorts had variable recruitment criteria and follow-up intervals and included population-based and clinic-based samples. Inclusion in our analysis requiredAPOEgenotype data and either CSF data available for analysis. Analyses began on November 6, 2017, and were completed on December 20, 2017. 

Main Outcomes and Measures

 Biomarker analyses included levels of β-amyloid 42, total tau, and phosphorylated tau measured in CSF. Autopsy analyses included Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease staging for neuritic plaques and Braak staging for neurofibrillary tangles. 

Results

 Of the 1798 patients in the CSF biomarker cohort, 862 were women, 226 had AD, 1690 were white, and the mean (SD) age was 70 [9] years. Of the 5109 patients in the autopsy cohort, 2813 were women, 4953 were white, and the mean (SD) age was 84 (9) years. After correcting for multiple comparisons using the Bonferroni procedure, we observed a statistically significant interaction betweenAPOE-ε4 and sex on CSF total tau (β = 0.41; 95% CI, 0.27-0.55;P < .001) and phosphorylated tau (β = 0.24; 95% CI, 0.09-0.38;P = .001), wherebyAPOEshowed a stronger association among women compared with men. Post hoc analyses suggested this sex difference was present in amyloid-positive individuals (β = 0.41; 95% CI, 0.20-0.62;P < .001) but not among amyloid-negative individuals (β = 0.06; 95% CI, −0.18 to 0.31;P = .62). We did not observe sex differences in the association betweenAPOEand β-amyloid 42, neuritic plaque burden, or neurofibrillary tangle burden. 

Conclusions and Relevance

 We provide robust evidence of a stronger association betweenAPOE-ε4 and CSF tau levels among women compared with men across multiple independent data sets. Interestingly,APOE-ε4 is not differentially associated with autopsy measures of neurofibrillary tangles. Together, the sex difference in the association betweenAPOEand CSF measures of tau and the lack of a sex difference in the association with neurofibrillary tangles at autopsy suggest thatAPOEmay modulate risk for neurodegeneration in a sex-specific manner, particularly in the presence of amyloidosis.

OBJECTIVES: To cross‐sectionally quantify the contribution of proxy measures of cognitive reserve reflective of the lifespan, such as education, socioeconomic status (SES), reading ability, and cognitive activities, in explaining late‐life cognition. DESIGN: Prospective observational cohort study of aging. SETTING: Retirement communities across the Chicago metropolitan area. PARTICIPANTS: Nine hundred fifty‐one older adults free of clinical dementia in the Rush Memory and Aging Project (aged 79±8, 74% female). MEASUREMENTS: Baseline data on multiple life course factors included early‐, mid‐, and late‐life participation in cognitive activities; early‐life and adult SES; education; and reading ability (National Adult Reading Test; NART). Path analysis quantified direct and indirect standardized effects of life course factors on global cognition and five cognitive domains (episodic memory, semantic memory, working memory, visuospatial ability, perceptual speed). RESULTS: Adjusting for age, sex, and race, education had the strongest association with global cognition, episodic memory, semantic memory, and visuospatial ability, whereas NART (followed by education) had the strongest association with working memory. Late‐life cognitive activities had the strongest association with perceptual speed, followed by education. CONCLUSIONS: These cross‐sectional findings suggest that education and reading ability are the most‐robust proxy measures of cognitive reserve in relation to late‐life cognition. Additional research leveraging path analysis is warranted to better understand how these life course factors, reflecting the latent construct of cognitive reserve, affect abnormal cognitive aging.

Abstract Quantifying the microstructural and macrostructural geometrical features of the human brain’s connections is necessary for understanding normal aging and disease. Here, we examine brain white matter diffusion magnetic resonance imaging data from one cross-sectional and two longitudinal datasets totaling in 1184 subjects and 2236 sessions of people aged 50-97 years. Data was drawn from well-established cohorts, including the Baltimore Longitudinal Study of Aging dataset, Cambridge Centre for Ageing Neuroscience dataset, and the Vanderbilt Memory & Aging Project. Quantifying 4 microstructural features and, for the first time, 11 macrostructure-based features of volume, area, and length across 120 white matter pathways, we apply linear mixed effect modeling to investigate changes in pathway-specific features over time, and document large age associations within white matter. Conventional diffusion tensor microstructure indices are the most age-sensitive measures, with positive age associations for diffusivities and negative age associations with anisotropies, with similar patterns observed across all pathways. Similarly, pathway shape measures also change with age, with negative age associations for most length, surface area, and volume-based features. A particularly novel finding of this study is that while trends were homogeneous throughout the brain for microstructure features, macrostructural features demonstrated heterogeneity across pathways, whereby several projection, thalamic, and commissural tracts exhibited more decline with age compared to association and limbic tracts. The findings from this large-scale study provide a comprehensive overview of the age-related decline in white matter and demonstrate that macrostructural features may be more sensitive to heterogeneous white matter decline. Therefore, leveraging macrostructural features may be useful for studying aging and could have widespread implications for a variety of neurodegenerative disorders.

The effects of sex, race, and Apolipoprotein E (

Multi-site diffusion MRI data is often acquired on different scanners and with distinct protocols. Differences in hardware and acquisition result in data that contains site dependent information, which confounds connectome analyses aiming to combine such multi-site data. We propose a data-driven solution that isolates site-invariant information whilst maintaining relevant features of the connectome. We construct a latent space that is uncorrelated with the imaging site and highly correlated with patient age and a connectome summary measure. Here, we focus on network modularity. The proposed model is a conditional, variational autoencoder with three additional prediction tasks: one for patient age, and two for modularity trained exclusively on data from each site. This model enables us to 1) isolate site-invariant biological features, 2) learn site context, and 3) re-inject site context and project biological features to desired site domains. We tested these hypotheses by projecting 77 connectomes from two studies and protocols (Vanderbilt Memory and Aging Project (VMAP) and Biomarkers of Cognitive Decline Among Normal Individuals (BIOCARD) to a common site. We find that the resulting dataset of modularity has statistically similar means (p-value <0.05) across sites. In addition, we fit a linear model to the joint dataset and find that positive correlations between age and modularity were preserved.

It is unclear how rates of white matter microstructural decline differ between normal aging and abnormal aging.Diffusion MRI data from several well-established longitudinal cohorts of aging [Alzheimer's Neuroimaging Initiative (ADNI), Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA), Vanderbilt Memory & Aging Project (VMAP)] was free-water corrected and harmonized. This dataset included 1,723 participants (age at baseline: 72.8±8.87 years, 49.5% male) and 4,605 imaging sessions (follow-up time: 2.97±2.09 years, follow-up range: 1-13 years, mean number of visits: 4.42±1.98). Differences in white matter microstructural decline in normal and abnormal agers was assessed.While we found global decline in white matter in normal/abnormal aging, we found that several white matter tracts (e.g., cingulum bundle) were vulnerable to abnormal aging.There is a prevalent role of white matter microstructural decline in aging, and future large-scale studies in this area may further refine our understanding of the underlying neurodegenerative processes.Longitudinal data was free-water corrected and harmonizedGlobal effects of white matter decline were seen in normal and abnormal agingThe free-water metric was most vulnerable to abnormal agingCingulum free-water was the most vulnerable to abnormal aging.

Data harmonization is necessary for removing confounding effects in multi-site diffusion image analysis. One such harmonization method, LinearRISH, scales rotationally invariant spherical harmonic (RISH) features from one site ("target") to the second ("reference") to reduce confounding scanner effects. However, reference and target site designations are not arbitrary and resultant diffusion metrics (fractional anisotropy, mean diffusivity) are biased by this choice. In this work we propose MidRISH: rather than scaling reference RISH features to target RISH features, we project both sites to a mid-space.We validate MidRISH with the following experiments: harmonizing scanner differences from 37 matched patients free of cognitive impairment, and harmonizing acquisition and study differences on 117 matched patients free of cognitive impairment.MidRISH reduces bias of reference selection while preserving harmonization efficacy of LinearRISH.Users should be cautious when performing LinearRISH harmonization. To select a reference site is to choose diffusion metric effect-size. Our proposed method eliminates the bias-inducing site selection step.

Objective: Hippocampal volume is a sensitive marker of neurodegeneration and a well-established predictor of age-related cognitive impairment. Recently, free-water (FW) magnetic resonance imaging (MRI) has shown associations with pathology in Alzheimer's disease (AD), but it is still unclear whether these metrics are associated with measures of cognitive impairment. Here, we investigate whether FW and FW-corrected fractional anisotropy (FAT) within medial temporal lobe white matter tracts (cingulum, fornix, uncinate fasciculus, inferior longitudinal fasciculus, and tapetum) provides meaningful contribution to cognition and cognitive decline beyond hippocampal volume. Participants and Methods: Vanderbilt Memory & Aging Project participants (n=319, 73±7 years, 59% male) with normal cognition and mild cognitive impairment (40% of cohort) underwent baseline brain MRI, including structural MRI to quantify hippocampal volume, diffusion MRI to quantify medial temporal lobe white matter tract FW and FAT, and longitudinal neuropsychological assessment with a mean follow-up of 3.5 years. Linear regressions were conducted to determine how hippocampal volume and white matter tract FW and FAT interact with baseline memory and executive function performances. Competitive model analyses determined the unique variance provided by white matter tract FW and FAT beyond that of hippocampal volume and other comorbidities. Linear mixed-effects models were conducted to determine how baseline hippocampal volume and white matter tract FW and FAT interact to explain longitudinal change in memory and executive function performances. Results: FW in the inferior longitudinal fasciculus, tapetum, uncinate fasciculus, and cingulum were robustly associated with baseline memory and executive function. Further, competitive model analysis showed that tract FW contributed unique variance beyond other comorbidities and hippocampal volume for memory (ΔRadj2 range: 0.82-2.00%) and executive function (ΔRadj2 range: 0.88-1.87%). Longitudinal analyses demonstrated significant interactions of hippocampal volume and FAT in the inferior longitudinal fasciculus (p=0.02), tapetum (p=0.02), uncinate fasciculus (p=0.02), and cingulum (p=0.002) with decline in memory. For decline in executive function, we found significant interactions of hippocampal volume and FAT in inferior longitudinal fasciculus (p=0.03), tapetum (p=0.02), uncinate fasciculus (p=0.02), and fornix (p=0.02), as well as cingulum (p=0.02) and fornix (p=0.02) FW. Conclusions: Our results highlight novel associations between FW and FAT measures of medial temporal lobe tract microstructure and cognitive performance such that individuals with smaller hippocampal volumes and lower tract microstructure experience greater cognitive decline. These results suggest that white matter has a unique role in cognitive decline and, therefore, could be used to provide better disease staging, allowing for more precise disease monitoring in AD.