AO
Adam Olshen
Author with expertise in Genomic Landscape of Cancer and Mutational Signatures
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
20
(100% Open Access)
Cited by:
14,077
h-index:
61
/
i10-index:
116
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Genes that mediate breast cancer metastasis to lung

Andy Minn et al.Jul 27, 2005
+7
P
G
A
By means of in vivo selection, transcriptomic analysis, functional verification and clinical validation, here we identify a set of genes that marks and mediates breast cancer metastasis to the lungs. Some of these genes serve dual functions, providing growth advantages both in the primary tumour and in the lung microenvironment. Others contribute to aggressive growth selectively in the lung. Many encode extracellular proteins and are of previously unknown relevance to cancer metastasis. Much research in breast cancer is aimed at identifying tumour subtypes that influence clinical outcome. One such study has identified a series of genes that mediate breast carcinoma metastasis to the lung but not other organs. Poor-prognosis patients with this gene signature fare much worse than other poor-prognosis patients. The data suggest that a subset of these genes mediates growth of the primary breast tumours and of the metastases in the lung, while a second subset provides virulence at the metastatic site without enhancing primary tumour growth. These genes are potential targets for administered inhibitors.
0
Citation2,781
0
Save
0

Circular binary segmentation for the analysis of array-based DNA copy number data

Adam Olshen et al.Oct 1, 2004
M
R
E
A
DNA sequence copy number is the number of copies of DNA at a region of a genome. Cancer progression often involves alterations in DNA copy number. Newly developed microarray technologies enable simultaneous measurement of copy number at thousands of sites in a genome. We have developed a modification of binary segmentation, which we call circular binary segmentation, to translate noisy intensity measurements into regions of equal copy number. The method is evaluated by simulation and is demonstrated on cell line data with known copy number alterations and on a breast cancer cell line data set.
0
Citation2,213
0
Save
0

Subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma and their differing responses to therapy

Eric Collisson et al.Apr 1, 2011
+15
K
A
E
This report describes the identification of three molecularly distinct subtypes of pancreatic ductal adenocarninoma (PDA). The classical, quasimesenchymal and exocrine subtypes can further stratify tumors with the same genetic alterations, and could be useful to improve prognosis and predict treatment response. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is a lethal disease. Overall survival is typically 6 months from diagnosis1. Numerous phase 3 trials of agents effective in other malignancies have failed to benefit unselected PDA populations, although patients do occasionally respond. Studies in other solid tumors have shown that heterogeneity in response is determined, in part, by molecular differences between tumors. Furthermore, treatment outcomes are improved by targeting drugs to tumor subtypes in which they are selectively effective, with breast2 and lung3 cancers providing recent examples. Identification of PDA molecular subtypes has been frustrated by a paucity of tumor specimens available for study. We have overcome this problem by combined analysis of transcriptional profiles of primary PDA samples from several studies, along with human and mouse PDA cell lines. We define three PDA subtypes: classical, quasimesenchymal and exocrine-like, and we present evidence for clinical outcome and therapeutic response differences between them. We further define gene signatures for these subtypes that may have utility in stratifying patients for treatment and present preclinical model systems that may be used to identify new subtype specific therapies.
0
Citation1,585
0
Save
0

Mutational Analysis Reveals the Origin and Therapy-Driven Evolution of Recurrent Glioma

Brett Johnson et al.Dec 13, 2013
+31
C
T
B
Back with a Vengeance After surgery, gliomas (a type of brain tumor) recur in nearly all patients and often in a more aggressive form. Johnson et al. (p. 189 , published online 12 December 2013) used exome sequencing to explore whether recurrent tumors harbor different mutations than the primary tumors and whether the mutational profile in the recurrences is influenced by postsurgical treatment of patients with temozolomide (TMZ), a chemotherapeutic drug known to damage DNA. In more than 40% of cases, at least half of the mutations in the initial glioma were undetected at recurrence. The recurrent tumors in many of the TMZ-treated patients bore the signature of TMZ-induced mutagenesis and appeared to follow an evolutionary path to high-grade glioma distinct from that in untreated patients.
0
Citation1,238
0
Save
0

A faster circular binary segmentation algorithm for the analysis of array CGH data

E. Venkatraman et al.Jan 18, 2007
A
E
Abstract Motivation: Array CGH technologies enable the simultaneous measurement of DNA copy number for thousands of sites on a genome. We developed the circular binary segmentation (CBS) algorithm to divide the genome into regions of equal copy number. The algorithm tests for change-points using a maximal t-statistic with a permutation reference distribution to obtain the corresponding P-value. The number of computations required for the maximal test statistic is O(N2), where N is the number of markers. This makes the full permutation approach computationally prohibitive for the newer arrays that contain tens of thousands markers and highlights the need for a faster algorithm. Results: We present a hybrid approach to obtain the P-value of the test statistic in linear time. We also introduce a rule for stopping early when there is strong evidence for the presence of a change. We show through simulations that the hybrid approach provides a substantial gain in speed with only a negligible loss in accuracy and that the stopping rule further increases speed. We also present the analyses of array CGH data from breast cancer cell lines to show the impact of the new approaches on the analysis of real data. Availability: An R version of the CBS algorithm has been implemented in the “DNAcopy” package of the Bioconductor project. The proposed hybrid method for the P-value is available in version 1.2.1 or higher and the stopping rule for declaring a change early is available in version 1.5.1 or higher. Contact: venkatre@mskcc.org Supplementary information: Supplementary data are available at Bioinformatics online.
0
Citation925
0
Save
0

A colorectal cancer classification system that associates cellular phenotype and responses to therapy

Anguraj Sadanandam et al.Apr 14, 2013
+13
K
C
A
Gene-expression profiles from over 1,000 colorectal tumors define six subtypes with specific phenotypical features, responses to therapy and clinical progression. Colorectal cancer (CRC) is a major cause of cancer mortality. Whereas some patients respond well to therapy, others do not, and thus more precise, individualized treatment strategies are needed. To that end, we analyzed gene expression profiles from 1,290 CRC tumors using consensus-based unsupervised clustering. The resultant clusters were then associated with therapeutic response data to the epidermal growth factor receptor–targeted drug cetuximab in 80 patients. The results of these studies define six clinically relevant CRC subtypes. Each subtype shares similarities to distinct cell types within the normal colon crypt and shows differing degrees of 'stemness' and Wnt signaling. Subtype-specific gene signatures are proposed to identify these subtypes. Three subtypes have markedly better disease-free survival (DFS) after surgical resection, suggesting these patients might be spared from the adverse effects of chemotherapy when they have localized disease. One of these three subtypes, identified by filamin A expression, does not respond to cetuximab but may respond to cMET receptor tyrosine kinase inhibitors in the metastatic setting. Two other subtypes, with poor and intermediate DFS, associate with improved response to the chemotherapy regimen FOLFIRI1 in adjuvant or metastatic settings. Development of clinically deployable assays for these subtypes and of subtype-specific therapies may contribute to more effective management of this challenging disease.
0

Identifying recurrent mutations in cancer reveals widespread lineage diversity and mutational specificity

Matthew Chang et al.Nov 30, 2015
+9
S
S
M
Mutational hotspots indicate selective pressure across a population of tumor samples, but their prevalence within and across cancer types is incompletely characterized. An approach to detect significantly mutated residues, rather than methods that identify recurrently mutated genes, may uncover new biologically and therapeutically relevant driver mutations. Here, we developed a statistical algorithm to identify recurrently mutated residues in tumor samples. We applied the algorithm to 11,119 human tumors, spanning 41 cancer types, and identified 470 somatic substitution hotspots in 275 genes. We find that half of all human tumors possess one or more mutational hotspots with widespread lineage-, position- and mutant allele-specific differences, many of which are likely functional. In total, 243 hotspots were novel and appeared to affect a broad spectrum of molecular function, including hotspots at paralogous residues of Ras-related small GTPases RAC1 and RRAS2. Redefining hotspots at mutant amino acid resolution will help elucidate the allele-specific differences in their function and could have important therapeutic implications.
0
Citation699
0
Save
0

Integrative clustering of multiple genomic data types using a joint latent variable model with application to breast and lung cancer subtype analysis

Ronglai Shen et al.Sep 16, 2009
M
A
R
Abstract Motivation: The molecular complexity of a tumor manifests itself at the genomic, epigenomic, transcriptomic and proteomic levels. Genomic profiling at these multiple levels should allow an integrated characterization of tumor etiology. However, there is a shortage of effective statistical and bioinformatic tools for truly integrative data analysis. The standard approach to integrative clustering is separate clustering followed by manual integration. A more statistically powerful approach would incorporate all data types simultaneously and generate a single integrated cluster assignment. Methods: We developed a joint latent variable model for integrative clustering. We call the resulting methodology iCluster. iCluster incorporates flexible modeling of the associations between different data types and the variance–covariance structure within data types in a single framework, while simultaneously reducing the dimensionality of the datasets. Likelihood-based inference is obtained through the Expectation–Maximization algorithm. Results: We demonstrate the iCluster algorithm using two examples of joint analysis of copy number and gene expression data, one from breast cancer and one from lung cancer. In both cases, we identified subtypes characterized by concordant DNA copy number changes and gene expression as well as unique profiles specific to one or the other in a completely automated fashion. In addition, the algorithm discovers potentially novel subtypes by combining weak yet consistent alteration patterns across data types. Availability: R code to implement iCluster can be downloaded at http://www.mskcc.org/mskcc/html/85130.cfm Contact: shenr@mskcc.org Supplementary information: Supplementary data are available at Bioinformatics online.
0
Citation699
0
Save
0

Comparison of sequencing-based methods to profile DNA methylation and identification of monoallelic epigenetic modifications

R. Harris et al.Sep 19, 2010
+36
C
T
R
Methods for profiling DNA methylation differ in the physical principles used to detect modified cytosines. Harris et al. compare the performances of four sequencing-based technologies for genome-wide analysis of DNA methylation and combine two methods to enable detection of allelic differences in epigenetic marks. Analysis of DNA methylation patterns relies increasingly on sequencing-based profiling methods. The four most frequently used sequencing-based technologies are the bisulfite-based methods MethylC-seq and reduced representation bisulfite sequencing (RRBS), and the enrichment-based techniques methylated DNA immunoprecipitation sequencing (MeDIP-seq) and methylated DNA binding domain sequencing (MBD-seq). We applied all four methods to biological replicates of human embryonic stem cells to assess their genome-wide CpG coverage, resolution, cost, concordance and the influence of CpG density and genomic context. The methylation levels assessed by the two bisulfite methods were concordant (their difference did not exceed a given threshold) for 82% for CpGs and 99% of the non-CpG cytosines. Using binary methylation calls, the two enrichment methods were 99% concordant and regions assessed by all four methods were 97% concordant. We combined MeDIP-seq with methylation-sensitive restriction enzyme (MRE-seq) sequencing for comprehensive methylome coverage at lower cost. This, along with RNA-seq and ChIP-seq of the ES cells enabled us to detect regions with allele-specific epigenetic states, identifying most known imprinted regions and new loci with monoallelic epigenetic marks and monoallelic expression.
0
Citation688
0
Save
0

The nuclear deubiquitinase BAP1 is commonly inactivated by somatic mutations and 3p21.1 losses in malignant pleural mesothelioma

Matthew Bott et al.Jun 5, 2011
+15
B
M
M
Malignant pleural mesotheliomas (MPMs) often show CDKN2A and NF2 inactivation, but other highly recurrent mutations have not been described. To identify additional driver genes, we used an integrated genomic analysis of 53 MPM tumor samples to guide a focused sequencing effort that uncovered somatic inactivating mutations in BAP1 in 23% of MPMs. The BAP1 nuclear deubiquitinase is known to target histones (together with ASXL1 as a Polycomb repressor subunit) and the HCF1 transcriptional co-factor, and we show that BAP1 knockdown in MPM cell lines affects E2F and Polycomb target genes. These findings implicate transcriptional deregulation in the pathogenesis of MPM.
0
Citation647
0
Save
Load More