Abstract The etiology of genetically sporadic frontotemporal dementia is poorly understood. Although genome-wide association studies for frontotemporal dementia have identified a small number of candidate risk regions, most of the risk genes remain largely unknown. To identify candidate genes with predicted expression levels associated with frontotemporal dementia, we integrated genome-wide summary statistics with external reference gene expression data, using a transcriptome-wide association studies approach. FUSION software was used to leverage summary statistics on frontotemporal dementia (n=2,340 cases, n=7,252 controls) and clinical subtypes (behavioral variant frontotemporal dementia n=1,337 cases/2,754 controls; semantic dementia n=308 cases/616 controls; progressive non-fluent aphasia n=269 cases/538 controls, frontotemporal dementia with motor neuron disease n=200 cases/400 controls) from the International Frontotemporal Dementia Genomics Consortium with 53 expression quantitative loci tissue type panels (n=12,205 from five consortia). Significance was assessed using a 5% false discovery rate threshold. We identified 73 significant gene-tissue associations for frontotemporal dementia, representing 44 unique genes in 34 tissue types. Most significant findings were derived from dorsolateral prefrontal cortex splicing data (n=19 genes, 26%). Furthermore, the 17q21.31 inversion locus contained 23 significant associations, representing six unique genes whose predicted expression associated with frontotemporal dementia. Other top hits included SEC22B on chromosome 1, a gene involved in vesicle trafficking, TRGV5 on chromosome 17 and ZNF302 on chromosome 19. A single gene finding was observed for behavioral variant frontotemporal dementia (i.e., RAB38 on chromosome 11) with evidence from multiple tissue types. For the other clinical subtypes no significant associations were observed. We used transcriptome-wide association studies to prioritize candidate genes for frontotemporal dementia and identified a number of specific genes, including potential novel candidate genes (such as SEC22B ) and previously reported risk regions (e.g., 17q.21.31). Most significant associations were observed in the dorsolateral prefrontal cortex, despite the modest sample size of the gene expression reference panel of this tissue type. This suggests that our findings are specific to frontotemporal dementia and are likely to be biologically relevant highlights of genes at different frontotemporal dementia risk loci that are contributing to the disease pathology.

ABSTRACT Mapping genetic variants that regulate gene expression (eQTL mapping) in large-scale RNA sequencing (RNA-seq) studies is often employed to understand functional consequences of regulatory variants. However, the high cost of RNA-Seq limits sample size, sequencing depth, and therefore, discovery power. In this work, we demonstrate that, given a fixed budget, eQTL discovery power can be increased by lowering the sequencing depth per sample and increasing the number of individuals sequenced in the assay. We perform RNA-Seq of whole blood tissue across 1490 individuals at low-coverage (5.9 million reads/sample) and show that the effective power is higher than that of an RNA-Seq study of 570 individuals at high-coverage (13.9 million reads/sample). Next, we leverage synthetic datasets derived from real RNA-Seq data to explore the interplay of coverage and number individuals in eQTL studies, and show that a 10-fold reduction in coverage leads to only a 2.5-fold reduction in statistical power. Our study suggests that lowering coverage while increasing the number of individuals is an effective approach to increase discovery power in RNA-Seq studies.

ABSTRACT Bipolar disorder (BD) is a heritable disorder characterized by shifts in mood that manifest in manic or depressive episodes. Clinical studies have identified abnormalities of the circadian system in BD patients as a hallmark of underlying pathophysiology. Fibroblast cells collected from BD patients show temporal differences in the expression of core circadian genes. We set out to examine the underlying genetic architecture of circadian rhythm in an in vitro fibroblast model, in order to disentangle the polygenic nature of BD disease risk. We collected, from primary cell lines of 6 healthy individuals, temporal genomic features over a 48 hour period from transcriptomic data (RNA-seq) and open chromatin data (ATAC-seq). The RNA-seq data showed that only a limited number of genes, such as ARNTL , CRY1 , PER3 , NR1D2 and TEF display circadian patterns of expression consistently across cell cultures. The ATAC-seq data identified that distinct transcription factor families, like those with the basic helix-loop-helix motif, were associated with regions that were increasing in accessibility over time. Further evaluation of these regions using stratified linkage disequilibrium score regression (sLDSC) analysis failed to identify a significant presence of them in the known genetic architecture of BD, and other psychiatric disorders or neurobehavioral traits in which the circadian rhythm is affected. This study characterizes the biological pathways that are activated in this in vitro circadian model, evaluating the relevance of these processes in the context of the genetic architecture of BD and other disorders, highlighting its limitations and future applications for circadian genomic studies.

Genomic studies of molecular traits have provided mechanistic insights into complex disease, though these lag behind for brain-related traits due to the inaccessibility of brain tissue. We leveraged cerebrospinal fluid (CSF) to study neurobiological mechanisms in vivo , measuring 5,543 CSF metabolites, the largest panel in CSF to date, in 977 individuals of European ancestry. Individuals originated from two separate cohorts including cognitively healthy subjects (n=490) and a well-characterized memory clinic sample, the Amsterdam Dementia Cohort (ADC, n=487). We performed metabolite quantitative trait loci (mQTL) mapping on CSF metabolomics and found 126 significant mQTLs, representing 65 unique CSF metabolites across 51 independent loci. To better understand the role of CSF mQTLs in brain-related disorders, we performed a metabolome-wide association study (MWAS), identifying 40 associations between CSF metabolites and brain traits. Similarly, over 90% of significant mQTLs demonstrated colocalized associations with brain-specific gene expression, unveiling potential neurobiological pathways.

Genome-wide association studies (GWAS) have uncovered susceptibility loci associated with psychiatric disorders like bipolar disorder (BP) and schizophrenia (SCZ). However, most of these loci are in non-coding regions of the genome with unknown causal mechanisms of the link between genetic variation and disease risk. Expression quantitative trait loci (eQTL) analysis of bulk tissue is a common approach to decipher underlying mechanisms, though this can obscure cell-type specific signals thus masking trait-relevant mechanisms. While single-cell sequencing can be prohibitively expensive in large cohorts, computationally inferred cell type proportions and cell type gene expression estimates have the potential to overcome these problems and advance mechanistic studies. Using bulk RNA-Seq from 1,730 samples derived from whole blood in a cohort ascertained for individuals with BP and SCZ this study estimated cell type proportions and their relation with disease status and medication. We found between 2,875 and 4,629 eGenes for each cell type, including 1,211 eGenes that are not found using bulk expression alone. We performed a colocalization test between cell type eQTLs and various traits and identified hundreds of associations between cell type eQTLs and GWAS loci that are not detected in bulk eQTLs. Finally, we investigated the effects of lithium use on cell type expression regulation and found examples of genes that are differentially regulated dependent on lithium use. Our study suggests that computational methods can be applied to large bulk RNA-Seq datasets of non-brain tissue to identify disease-relevant, cell type specific biology of psychiatric disorders and psychiatric medication.