Abstract Fanconi anemia (FA) pathway is required for the repair of DNA interstrand crosslinks (ICL). ICLs are caused by genotoxins, such as chemotherapeutic agents or reactive aldehydes. Inappropriately repaired ICLs contribute to hematopoietic stem cell (HSC) failure and tumorigenesis. While endogenous acetaldehyde and formaldehyde are known to induce HSC failure and leukemia in humans with FA, the effects of other toxic metabolites in FA pathogenesis have not been systematically investigated. Using a metabolism-focused CRISPR screen, we found that ALDH9A1 deficiency causes synthetic lethality in FA pathway-deficient cells. Combined deficiency of ALDH9A1 and FANCD2 causes genomic instability, apoptosis, and decreased hematopoietic colony formation. Fanca −/− Aldh9a1 −/− mice exhibited an increased incidence of ovarian tumors. A suppressor CRISPR screen revealed that the loss of ATP13A3, a polyamine transporter, resulted in improved survival of FANCD2 −/− ALDH9A1 −/− cells. These findings implicate high intracellular polyamines and the resulting 3-aminopropanal or acrolein in the pathogenesis of FA. In addition, we find that ALDH9A1 variants may be modifying disease onset in FA patients. Statement of Significance ALDH9A1 deficiency is a previously unrecognized source of endogenous DNA damage. If not repaired by the Fanconi anemia pathway, such damage leads to increased genomic instability and tumorigenesis. Limiting substrates that accumulate when ALDH9A1 is absent can reduce aldehyde production and rescue synthetic lethality in the combined deficiency of ALDH9A1/FANCD2.

Abstract The loss of E-cadherin (E-cad), an epithelial cell adhesion molecule, has been implicated in the epithelial-mesenchymal transition (EMT), promoting invasion and migration of cancer cells and, consequently, metastasis. However, recent studies have demonstrated that E-cad supports the survival and proliferation of metastatic cancer cells, suggesting that our understanding of E-cad in metastasis is far from comprehensive. Here, we report that E-cad upregulates the de novo serine synthesis pathway (SSP) in breast cancer cells. The SSP provides metabolic precursors for biosynthesis and resistance to oxidative stress, critically beneficial for E-cad-positive breast cancer cells to achieve faster tumor growth and more metastases. Inhibition of PHGDH, a rate-limiting enzyme in the SSP, significantly and specifically hampered the proliferation of E-cad-positive breast cancer cells and rendered them vulnerable to oxidative stress, inhibiting their metastatic potential. Our findings reveal that E-cad adhesion molecule significantly reprograms cellular metabolism, promoting tumor growth and metastasis of breast cancers.

The loss of E-cadherin, an epithelial cell adhesion molecule, has been implicated in metastasis by mediating the epithelial-mesenchymal transition (EMT), which promotes invasion and migration of cancer cells. However, recent studies have demonstrated that E-cadherin supports the survival and proliferation of metastatic cancer cells. Here, we identified a metabolic role for E-cadherin in breast cancer by upregulating the de novo serine synthesis pathway (SSP). The upregulated SSP provided metabolic precursors for biosynthesis and resistance to oxidative stress, enabling E-cadherin+ breast cancer cells to achieve faster tumor growth and enhanced metastases. Inhibition of PHGDH, a rate-limiting enzyme in the SSP, significantly and specifically hampered proliferation of E-cadherin+ breast cancer cells and rendered them vulnerable to oxidative stress, inhibiting their metastatic potential. These findings reveal that E-cadherin reprograms cellular metabolism, promoting tumor growth and metastasis of breast cancers.