AS
Anguraj Sadanandam
Author with expertise in Genomic Landscape of Cancer and Mutational Signatures
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
21
(67% Open Access)
Cited by:
9,207
h-index:
38
/
i10-index:
66
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

The consensus molecular subtypes of colorectal cancer

Justin Guinney et al.Oct 12, 2015
An international consortium of colorectal cancer researchers undertakes a large-scale data sharing project to achieve a consensus molecular classification of colorectal cancers. Colorectal cancer (CRC) is a frequently lethal disease with heterogeneous outcomes and drug responses. To resolve inconsistencies among the reported gene expression–based CRC classifications and facilitate clinical translation, we formed an international consortium dedicated to large-scale data sharing and analytics across expert groups. We show marked interconnectivity between six independent classification systems coalescing into four consensus molecular subtypes (CMSs) with distinguishing features: CMS1 (microsatellite instability immune, 14%), hypermutated, microsatellite unstable and strong immune activation; CMS2 (canonical, 37%), epithelial, marked WNT and MYC signaling activation; CMS3 (metabolic, 13%), epithelial and evident metabolic dysregulation; and CMS4 (mesenchymal, 23%), prominent transforming growth factor–β activation, stromal invasion and angiogenesis. Samples with mixed features (13%) possibly represent a transition phenotype or intratumoral heterogeneity. We consider the CMS groups the most robust classification system currently available for CRC—with clear biological interpretability—and the basis for future clinical stratification and subtype-based targeted interventions.
0
Citation4,014
0
Save
0

Subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma and their differing responses to therapy

Eric Collisson et al.Apr 1, 2011
This report describes the identification of three molecularly distinct subtypes of pancreatic ductal adenocarninoma (PDA). The classical, quasimesenchymal and exocrine subtypes can further stratify tumors with the same genetic alterations, and could be useful to improve prognosis and predict treatment response. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is a lethal disease. Overall survival is typically 6 months from diagnosis1. Numerous phase 3 trials of agents effective in other malignancies have failed to benefit unselected PDA populations, although patients do occasionally respond. Studies in other solid tumors have shown that heterogeneity in response is determined, in part, by molecular differences between tumors. Furthermore, treatment outcomes are improved by targeting drugs to tumor subtypes in which they are selectively effective, with breast2 and lung3 cancers providing recent examples. Identification of PDA molecular subtypes has been frustrated by a paucity of tumor specimens available for study. We have overcome this problem by combined analysis of transcriptional profiles of primary PDA samples from several studies, along with human and mouse PDA cell lines. We define three PDA subtypes: classical, quasimesenchymal and exocrine-like, and we present evidence for clinical outcome and therapeutic response differences between them. We further define gene signatures for these subtypes that may have utility in stratifying patients for treatment and present preclinical model systems that may be used to identify new subtype specific therapies.
0
Citation1,585
0
Save
0

A colorectal cancer classification system that associates cellular phenotype and responses to therapy

Anguraj Sadanandam et al.Apr 14, 2013
Gene-expression profiles from over 1,000 colorectal tumors define six subtypes with specific phenotypical features, responses to therapy and clinical progression. Colorectal cancer (CRC) is a major cause of cancer mortality. Whereas some patients respond well to therapy, others do not, and thus more precise, individualized treatment strategies are needed. To that end, we analyzed gene expression profiles from 1,290 CRC tumors using consensus-based unsupervised clustering. The resultant clusters were then associated with therapeutic response data to the epidermal growth factor receptor–targeted drug cetuximab in 80 patients. The results of these studies define six clinically relevant CRC subtypes. Each subtype shares similarities to distinct cell types within the normal colon crypt and shows differing degrees of 'stemness' and Wnt signaling. Subtype-specific gene signatures are proposed to identify these subtypes. Three subtypes have markedly better disease-free survival (DFS) after surgical resection, suggesting these patients might be spared from the adverse effects of chemotherapy when they have localized disease. One of these three subtypes, identified by filamin A expression, does not respond to cetuximab but may respond to cMET receptor tyrosine kinase inhibitors in the metastatic setting. Two other subtypes, with poor and intermediate DFS, associate with improved response to the chemotherapy regimen FOLFIRI1 in adjuvant or metastatic settings. Development of clinically deployable assays for these subtypes and of subtype-specific therapies may contribute to more effective management of this challenging disease.
0

Inter‐ and intra‐tumoural heterogeneity in cancer‐associated fibroblasts of human pancreatic ductal adenocarcinoma

Cindy Neuzillet et al.Dec 21, 2018
Abstract Cancer‐associated fibroblasts (CAF) are orchestrators of the pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) microenvironment. Stromal heterogeneity may explain differential pathophysiological roles of the stroma (pro‐ versus anti‐tumoural) in PDAC. We hypothesised that multiple CAF functional subtypes exist in PDAC, that contribute to stromal heterogeneity through interactions with cancer cells. Using molecular and functional analysis of patient‐derived CAF primary cultures, we demonstrated that human PDAC‐derived CAFs display a high level of inter‐ and intra‐tumour heterogeneity. We identified at least four subtypes of CAFs based on transcriptomic analysis, and propose a classification for human PDAC‐derived CAFs (pCAFassigner). Multiple CAF subtypes co‐existed in individual patient samples. The presence of these CAF subtypes in bulk tumours was confirmed using publicly available gene expression profiles, and immunostainings of CAF subtype markers. Each subtype displayed specific phenotypic features (matrix‐ and immune‐related signatures, vimentin and α‐smooth muscle actin expression, proliferation rate), and was associated with an assessable prognostic impact. A prolonged exposure of non‐tumoural pancreatic stellate cells to conditioned media from cancer cell lines (cancer education experiment) induced a CAF‐like phenotype, including loss of capacity to revert to quiescence and an increase in the expression of genes related to CAF subtypes B and C. This classification demonstrates molecular and functional inter‐ and intra‐tumoural heterogeneity of CAFs in human PDAC. Our subtypes overlap with those identified from single‐cell analyses in other cancers, and pave the way for the development of therapies targeting specific CAF subpopulations in PDAC. © 2018 The Authors. The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Pathological Society of Great Britain and Ireland.
0
Citation239
0
Save
40

Redefining colorectal cancer classification and clinical stratification through a single-cell atlas

Ateeq Khaliq et al.Feb 3, 2021
ABSTRACT Colorectal cancer (CRC), a disease of high incidence and mortality, has had few treatment advances owing to a large degree of inter- and intratumoral heterogeneity. Attempts to classify subtypes of colorectal cancer to develop treatment strategies has been attempted by Consensus Molecular Subtypes (CMS) classification. However, the cellular etiology of CMS classification is incompletely understood and controversial. Here, we generated and analyzed a single-cell transcriptome atlas of 49,859 CRC cells from 16 patients, validated with an additional 31,383 cells from an independent CRC patient cohort. We describe subclonal transcriptomic heterogeneity of CRC tumor epithelial cells, as well as discrete stromal populations of cancer-associated fibroblasts (CAFs). Within CRC CAFs, we identify the transcriptional signature of specific subtypes (CAF-S1 and CAF-S4) in more than 1,500 CRC patients using bulk transcriptomic data that significantly stratifies overall survival in multiple independent cohorts. We also uncovered two CAF-S1 subpopulations, ecm-myCAF and TGFß-myCAF, known to be associated with primary resistance to immunotherapies. We demonstrate that scRNA analysis of malignant, stromal, and immune cells exhibit a more complex picture than portrayed by bulk transcriptomic-based Consensus Molecular Subtypes (CMS) classification. By demonstrating an abundant degree of heterogeneity amongst these cell types, our work shows that CRC is best represented in a transcriptomic continuum crossing traditional classification systems boundaries. Overall, this CRC cell map provides a framework to re-evaluate CRC tumor biology with implications for clinical trial design and therapeutic development.
40
Citation4
0
Save
25

Nutrient profiling reveals extracellular uridine as a fuel for pancreatic cancer through uridine phosphorylase 1

Matthew Ward et al.Jun 8, 2021
Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is a lethal disease characterized by high invasiveness, therapeutic resistance, and metabolic aberrations. Although altered metabolism drives PDA growth and survival, the complete spectrum of metabolites used as nutrients by PDA remains largely unknown. Here, we aimed to determine novel nutrients utilized by PDA. We assessed how >175 metabolites impacted metabolic activity in 19 PDA cell lines under nutrient-restricted conditions. This analysis identified uridine as a novel metabolite driver of PDA survival in glucose-deprived conditions. Uridine utilization strongly correlated with expression of the enzyme uridine phosphorylase 1 (UPP1). Metabolomics profiling, notably 13 C-stable isotope tracing, revealed that uridine-derived ribose is the relevant component supporting redox balance, survival, and proliferation in glucose-deprived PDA cells. We demonstrate that UPP1 catabolizes uridine, shunting its ribose component into central carbon metabolism to support glycolysis, the tricarboxylic acid (TCA) cycle and nucleotide biosynthesis. Compared to non-tumoral tissues, we show that PDA tumors express high UPP1 , which correlated with poor overall survival in multiple patient cohorts. Further, uridine is enriched in the pancreatic tumor microenvironment, and we demonstrate that this may be provided in part by tumor associated macrophages. Finally, we found that inhibition of UPP1 restricted the ability of PDA cells to use uridine, and that UPP1 knockout impairs tumor growth in vivo . Our data identifies uridine catabolism as a critical aspect of compensatory metabolism in nutrient-deprived PDA cells, suggesting a novel metabolic axis for PDA therapy.
25
Citation4
0
Save
Load More