Summary

Background

 Treatment-resistant major depressive disorder is common; repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) by use of high-frequency (10 Hz) left-side dorsolateral prefrontal cortex stimulation is an evidence-based treatment for this disorder. Intermittent theta burst stimulation (iTBS) is a newer form of rTMS that can be delivered in 3 min, versus 37·5 min for a standard 10 Hz treatment session. We aimed to establish the clinical effectiveness, safety, and tolerability of iTBS compared with standard 10 Hz rTMS in adults with treatment-resistant depression. 

Methods

 In this randomised, multicentre, non-inferiority clinical trial, we recruited patients who were referred to specialty neurostimulation centres based at three Canadian university hospitals (Centre for Addiction and Mental Health and Toronto Western Hospital, Toronto, ON, and University of British Columbia Hospital, Vancouver, BC). Participants were aged 18–65 years, were diagnosed with a current treatment-resistant major depressive episode or could not tolerate at least two antidepressants in the current episode, were receiving stable antidepressant medication doses for at least 4 weeks before baseline, and had an HRSD-17 score of at least 18. Participants were randomly allocated (1:1) to treatment groups (10 Hz rTMS or iTBS) by use of a random permuted block method, with stratification by site and number of adequate trials in which the antidepressants were unsuccessful. Treatment was delivered open-label but investigators and outcome assessors were masked to treatment groups. Participants were treated with 10 Hz rTMS or iTBS to the left dorsolateral prefrontal cortex, administered on 5 days a week for 4–6 weeks. The primary outcome measure was change in 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17) score, with a non-inferiority margin of 2·25 points. For the primary outcome measure, we did a per-protocol analysis of all participants who were randomly allocated to groups and who attained the primary completion point of 4 weeks. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01887782. 

Findings

 Between Sept 3, 2013, and Oct 3, 2016, we randomly allocated 205 participants to receive 10 Hz rTMS and 209 participants to receive iTBS. 192 (94%) participants in the 10 Hz rTMS group and 193 (92%) in the iTBS group were assessed for the primary outcome after 4–6 weeks of treatment. HRSD-17 scores improved from 23·5 (SD 4·4) to 13·4 (7·8) in the 10 Hz rTMS group and from 23·6 (4·3) to 13·4 (7·9) in the iTBS group (adjusted difference 0·103, lower 95% CI −1·16; p=0·0011), which indicated non-inferiority of iTBS. Self-rated intensity of pain associated with treatment was greater in the iTBS group than in the 10 Hz rTMS group (mean score on verbal analogue scale 3·8 [SD 2·0] vs 3·4 [2·0] out of 10; p=0·011). Dropout rates did not differ between groups (10 Hz rTMS: 13 [6%] of 205 participants; iTBS: 16 [8%] of 209 participants); p=0·6004). The most common treatment-related adverse event was headache in both groups (10 Hz rTMS: 131 [64%] of 204; iTBS: 136 [65%] of 208). 

Interpretation

 In patients with treatment-resistant depression, iTBS was non-inferior to 10 Hz rTMS for the treatment of depression. Both treatments had low numbers of dropouts and similar side-effects, safety, and tolerability profiles. By use of iTBS, the number of patients treated per day with current rTMS devices can be increased several times without compromising clinical effectiveness. 

Funding

 Canadian Institutes of Health Research.

The medial frontal cortex (MFC), especially its ventral part, has long been of great interest with respect to the pathology of mood disorders. A number of human brain imaging studies have demonstrated the abnormalities of this brain region in patients with mood disorders, however, whether it is critically involved in the pathogenesis of such disorders remains to be fully elucidated. In this study, we conducted a causal study to investigate how the suppression of neural activity in the ventral region of the MFC (vMFC) affects the behavioral and physiological states of monkeys by using repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). By using low-frequency rTMS (LF-rTMS) as an inhibitory intervention, we found that LF-rTMS targeting the vMFC induced a depression-like state in monkeys, which was characterized by a reduced spontaneous behavioral activity, increased plasma cortisol level, impaired sociability, and decreased motivation level. On the other hand, no such significant changes in behavioral and physiological states were observed when targeting the other MFC regions, dorsal or posterior. We further found that the administration of an antidepressant agent, ketamine, ameliorated the abnormal behavioral and physiological states induced by the LF-rTMS intervention. These findings indicate the causal involvement of the vMFC in the regulation of mood and affect and the validity of the LF-rTMS-induced dysfunction of the vMFC as a nonhuman primate model of the depression-like state.

Abstract Resting-state functional connectivity (rsFC) is increasingly used to develop biomarkers for psychiatric disorders. Despite progress, development of the reliable and practical FC biomarker remains an unmet goal, particularly one that is clinically predictive at the individual level with generalizability, robustness, and accuracy. In this study, we propose a new approach to profile each connectivity from diverse perspective, encompassing not only disorder-related differences but also disorder-unrelated variations attributed to individual difference, within-subject across-runs, imaging protocol, and scanner factors. By leveraging over 1500 runs of 10-minute resting-state data from 84 traveling-subjects across 29 sites and 900 participants of the case-control study with three psychiatric disorders, the disorder-related and disorder-unrelated FC variations were estimated for each individual FC. Using the FC profile information, we evaluated the effects of the disorder-related and disorder-unrelated variations on the output of the multi-connectivity biomarker trained with ensemble sparse classifiers and generalizable to the multicenter data. Our analysis revealed hierarchical variations in individual functional connectivity, ranging from within-subject across-run variations, individual differences, disease effects, inter-scanner discrepancies, and protocol differences, which were drastically inverted by the sparse machine-learning algorithm. We found this inversion mainly attributed to suppression of both individual difference and within-subject across-runs variations relative to the disorder-related difference by weighted-averaging of the selected FCs and ensemble computing. This comprehensive approach will provide an analytical tool to delineate future directions for developing reliable individual-level biomarkers.

Abstract In the mammalian brain, NMDA receptors (NMDARs) activation triggers a calcium-dependent signal transduction cascade resulting in postsynaptic remodeling and behavioral learning. However, the phosphoprotein signal flow through this transduction network is poorly understood. Here, we show that NMDAR-dependent phosphorylation drives the assembly of protein signaling complexes that regulate synaptic morphology and behavior. We performed large-scale phosphoproteomic analyses of protein kinase target proteins in successive layers of the signaling network in mouse striatal/accumbal slices. NMDARs activation resulted in the phosphorylation of 194 proteins, including Rho GTPase regulators. CaMKII-mediated phosphorylation of ARHGEF2 increased its RhoGEF activity, thereby activating the RhoA-Rho-kinase pathway. Subsequent phosphoproteomics of Rho-kinase revealed 221 protein targets, including SHANK3. Experimental validation revealed a pathway from NMDAR-dependent calcium influx through CaMKII, ARHGEF2, Rho-kinase, and SHANK3 to coordinate assembly of an actin-tethered postsynaptic complex of SHANK3/NMDAR/PSD95/DLGAP3 for spine growth and aversive learning. These findings show that NMDARs initiate metabolic phosphorylation for learning.

Endophenotype refers to a measurable and heritable component between genetics and diagnosis and exists in both individuals with a diagnosis and their unaffected siblings. We aimed to identify a pattern of endophenotype consisted of multiple connections. We enrolled adult male individuals with autism spectrum disorder (ASD) endophenotype (i.e., individuals with ASD and their unaffected siblings) and individuals without ASD endophenotype (i.e., pairs of typical development (TD) siblings) and utilized a machine learning approach to classify people with and without endophenotypes, based on resting-state functional connections (FCs). A sparse logistic regression successfully classified people as to the endophenotype (area under the curve=0.78, classification accuracy=75%), suggesting the existence of endophenotype pattern. A binomial test identified that nine FCs were consistently selected as inputs for the classifier. The least absolute shrinkage and selection operator with these nine FCs predicted severity of communication impairment among individuals with ASD (r=0.68, p=0.021). In addition, two of the nine FCs were statistically significantly correlated with the severity of communication impairment (r=0.81, p=0.0026 and r=-0.60, p=0.049). The current findings suggest that an ASD endophenotype pattern exists in FCs with a multivariate manner and is associated with clinical ASD phenotype.

Autism spectrum disorder (ASD) is a lifelong condition, and its underlying biological mechanisms remain elusive. The complexity of various factors, including inter-site and development-related differences, makes it challenging to develop generalizable neuroimaging-based biomarkers for ASD. This study used a large-scale, multi-site dataset of 730 Japanese adults to develop a generalizable neuromarker for ASD across independent sites (U.S., Belgium, and Japan) and different developmental stages (children and adolescents). Our adult ASD neuromarker achieved successful generalization for the US and Belgium adults (area under the curve [AUC] = 0.70) and Japanese adults (AUC = 0.81). The neuromarker demonstrated significant generalization for children (AUC = 0.66) and adolescents (AUC = 0.71; all P<0.05, family-wise-error corrected). We identified 141 functional connections (FCs) important for discriminating individuals with ASD from TDCs. These FCs largely centered on social brain regions such as the amygdala, hippocampus, dorsomedial and ventromedial prefrontal cortices, and temporal cortices. Finally, we mapped schizophrenia (SCZ) and major depressive disorder (MDD) onto the biological axis defined by the neuromarker and explored the biological continuity of ASD with SCZ and MDD. We observed that SCZ, but not MDD, was located proximate to ASD on the biological dimension defined by the ASD neuromarker. The successful generalization in multifarious datasets and the observed relations of ASD with SCZ on the biological dimensions provide new insights for a deeper understanding of ASD.

Abstract A downside of upgrading MRI acquisition sequences is the discontinuity of technological homogeneity of the MRI data. It hampers combining new and old datasets, especially in a longitudinal design. Characterizing upgrading effects on multiple brain parameters and examining the efficacy of harmonization methods are essential. This study investigated the upgrading effects on three structural parameters, including cortical thickness (CT), surface area (SA), cortical volume (CV), and resting-state functional connectivity (rs-FC) collected from 64 healthy volunteers. We used two evaluation metrics, Cohen’s d and classification accuracy, to quantify the effects. In classification analyses, we built classifiers for differentiating the protocols from brain parameters. We investigated the efficacy of three harmonization methods, including traveling subject (TS), TS-ComBat, and ComBat methods, and the sufficient number of participants for eliminating the effects on the evaluation metrics. Finally, we performed age prediction as an example to confirm that harmonization methods retained biological information. The results without harmonization methods revealed small to large mean Cohen’s d values on brain parameters (CT:0.85, SA:0.66, CV:0.68, and rs-FC:0.24) with better classification accuracy (>92% accuracy). With harmonization methods, Cohen’s d values approached zero. Classification performance reached the chance level with TS-based techniques when data from less than 26 participants were used for estimating the effects, while the Combat method required more participants. Furthermore, harmonization methods improved age prediction performance, except for the ComBat method. These results suggest that acquiring TS data is essential to preserve the continuity of MRI data.

With over 16 years of experience in clinical, research, and educational activities related to transcranial magnetic stimulation (TMS), I have written this article exploring the ethical dimensions of TMS. This article aims to provide valuable and informative content for those unfamiliar with TMS as well as those just starting in the field. Specifically, this article elaborates on four principles of medical ethics, including those applicable to TMS therapy, the disparity between public medical insurance coverage and medical indications in private practice for TMS therapy, and issues concerning research ethics in practice. I also provide recommendations regarding roles and strategies for adoption by academia and those in this field dedicated to making TMS therapy accessible to a larger patient population in a suitable manner. Lastly, it is my hope that this article will serve as a contemporary "Ethics of TMS Neuromodulation", resonating with the inherent human pursuit of "truth, goodness, and beauty" for a sound mind and spirit.

The stimulation of deeper brain regions with transcranial magnetic stimulation (TMS) is a promising treatment for depression with higher remission rates. The focality of the stimulation area is essential to reduce the risk of side effects; however, there is a physical trade-off between depth and focality. Because existent studies have searched for depth by iteratively designing a coil and then calculating the electric field in the brain, the theoretical maximum depth has not yet been determined. In this study, we propose a methodology to derive the coil based on an inverse problem approach from an analytical description of the desired electric field in the brain. This new method has allowed us to theoretically derive the maximum depth of the electric field, which was previously only determined empirically. Based on this, we designed and built a coil that can deliver the electric field to the deepest depth. Numerical simulations of the proposed coils derived show that they have the highest electric field depth of any coil feasible in the existing medical field. Moreover, the balance between depth and focality was also the best of the existing coils.

Background: Autism spectrum disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) have high rates of co-occurrence and share atypical behavioral characteristics, including sensory problems. The present diffusion tensor imaging (DTI) study was conducted to examine whether and how white matter abnormalities are observed in adult populations with developmental disabilities (DD) and to determine how brain-sensory relationships are either shared between or distinct to ASD and ADHD. Methods: We collected DTI data from adult developmental disorder (DD) populations (a primary diagnosis of ASD: n=105, ADHD: n=55) as well as age and sex matched typically developed (TD) participants (n=58). Voxel-wise fractional anisotropy (FA), mean diffusivity, axial diffusivity, and radial diffusivity (RD) were analyzed using tract-based spatial statistics. The severities of sensory problems were assessed using the Adolescent/Adult Sensory Profile (AASP). Results: Categorical analyses identified voxel clusters showing significant effects of DD on FA and RD in the posterior portion of the corpus callosum and its extension in the right hemisphere. Furthermore, regression analyses using the AASP scores revealed that slopes in relationships of FA or RD with the degree of sensory problems were parallel between the two DDs in large parts of the affected corpus callosum regions, although a small but significant cluster did exist showing interaction between the diagnosis of DD and an AASP subscale score on RD. Conclusions: These results indicate that white matter abnormalities and their relationships to sensory problems are largely shared between ASD and ADHD, with localized abnormalities showing significant between-diagnosis differences within DD.