Insomnia is a common disorder linked with adverse long-term medical and psychiatric outcomes. The underlying pathophysiological processes and causal relationships of insomnia with disease are poorly understood. Here we identified 57 loci for self-reported insomnia symptoms in the UK Biobank (n = 453,379) and confirmed their effects on self-reported insomnia symptoms in the HUNT Study (n = 14,923 cases and 47,610 controls), physician-diagnosed insomnia in the Partners Biobank (n = 2,217 cases and 14,240 controls), and accelerometer-derived measures of sleep efficiency and sleep duration in the UK Biobank (n = 83,726). Our results suggest enrichment of genes involved in ubiquitin-mediated proteolysis and of genes expressed in multiple brain regions, skeletal muscle, and adrenal glands. Evidence of shared genetic factors was found between frequent insomnia symptoms and restless legs syndrome, aging, and cardiometabolic, behavioral, psychiatric, and reproductive traits. Evidence was found for a possible causal link between insomnia symptoms and coronary artery disease, depressive symptoms, and subjective well-being. Genome-wide association analyses identify 57 loci associated with insomnia symptoms and provide evidence of shared genetic architecture between insomnia and cardiometabolic, behavioral, psychiatric and reproductive traits.

ABSTRACT Insomnia is a common disorder linked with adverse long-term medical and psychiatric outcomes, but underlying pathophysiological processes and causal relationships with disease are poorly understood. Here we identify 57 loci for self-reported insomnia symptoms in the UK Biobank (n=453,379) and confirm their impact on self-reported insomnia symptoms in the HUNT study (n=14,923 cases, 47,610 controls), physician diagnosed insomnia in Partners Biobank (n=2,217 cases, 14,240 controls), and accelerometer-derived measures of sleep efficiency and sleep duration in the UK Biobank (n=83,726). Our results suggest enrichment of genes involved in ubiquitin-mediated proteolysis, phototransduction and muscle development pathways and of genes expressed in multiple brain regions, skeletal muscle and adrenal gland. Evidence of shared genetic factors is found between frequent insomnia symptoms and restless legs syndrome, aging, cardio-metabolic, behavioral, psychiatric and reproductive traits. Evidence is found for a possible causal link between insomnia symptoms and coronary heart disease, depressive symptoms and subjective well-being. One Sentence Summary We identify 57 genomic regions associated with insomnia pointing to the involvement of phototransduction and ubiquitination and potential causal links to CAD and depression.

Excessive daytime sleepiness (EDS) affects 10-20% of the population and is associated with substantial functional deficits. We identified 42 loci for self-reported EDS in GWAS of 452,071 individuals from the UK Biobank, with enrichment for genes expressed in brain tissues and in neuronal transmission pathways. We confirmed the aggregate effect of a genetic risk score of 42 SNPs on EDS in independent Scandinavian cohorts and on other sleep disorders (restless leg syndrome, insomnia) and sleep traits (duration, chronotype, accelerometer-derived sleep efficiency and daytime naps or inactivity). Strong genetic correlations were also seen with obesity, coronary heart disease, psychiatric diseases, cognitive traits and reproductive ageing. EDS variants clustered into two predominant composite phenotypes - sleep propensity and sleep fragmentation - with the former showing stronger evidence for enriched expression in central nervous system tissues, suggesting two unique mechanistic pathways. Mendelian randomization analysis indicated that higher BMI is causally associated with EDS risk, but EDS does not appear to causally influence BMI.

Objective: To examine whether sleep traits have a causal effect on risk of breast cancer. Design: Multivariable regression, one- and two-sample Mendelian randomization. Setting: The UK Biobank prospective cohort study and the Breast Cancer Association Consortium (BCAC) case-control genome-wide association study. Participants: 156,848 women in the multivariable regression and one-sample Mendelian randomization analysis in UK Biobank (7,784 with a breast cancer diagnosis) and 122,977 breast cancer cases and 105,974 controls from BCAC in the two-sample Mendelian randomization analysis. Exposures: Self-reported chronotype (morning/evening preference), insomnia and sleep duration in multivariable regression, and genetic variants that were robustly associated with these exposures in UK Biobank. Main outcome measures: Breast cancer (prevalent and incident cases in UK Biobank, prevalent cases only in BCAC). Results: In multivariable regression analysis using data on breast cancer incidence in the UK Biobank study, morning preference was inversely associated with breast cancer (HR 0.95, 95% CI 0.93, 0.98 per category increase) while there was little evidence for an association with sleep duration and insomnia risk. Using 341 single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with chronotype, 91 SNPs associated sleep duration and 57 SNPs associated with insomnia, one-sample MR analysis in UK Biobank provided some evidence for a protective effect of morning preference on breast cancer risk (HR 0.85, 95% 0.70, 1.03 per category increase) but imprecise estimates for sleep duration and insomnia. Findings for a protective effect of morning preference (OR 0.88, 95% CI 0.82, 0.93 per category increase) and adverse effect of increased sleep duration (OR 1.19, 95% CI 1.02, 1.39 per hour increase) on breast cancer (both estrogen receptor positive and negative) were supported by two-sample MR using data from BCAC, while there was inconsistent evidence for insomnia. Results were largely robust to sensitivity analyses accounting for horizontal pleiotropy. Conclusions: We found consistent evidence for a protective effect of morning preference and suggestive evidence for an adverse effect of sleep duration on breast cancer risk.