Statin treatment and variants in the gene encoding HMG-CoA reductase are associated with reductions in both the concentration of LDL cholesterol and the risk of coronary heart disease, but also with modest hyperglycaemia, increased bodyweight, and modestly increased risk of type 2 diabetes, which in no way offsets their substantial benefits. We sought to investigate the associations of LDL cholesterol-lowering PCSK9 variants with type 2 diabetes and related biomarkers to gauge the likely effects of PCSK9 inhibitors on diabetes risk.In this mendelian randomisation study, we used data from cohort studies, randomised controlled trials, case control studies, and genetic consortia to estimate associations of PCSK9 genetic variants with LDL cholesterol, fasting blood glucose, HbA1c, fasting insulin, bodyweight, waist-to-hip ratio, BMI, and risk of type 2 diabetes, using a standardised analysis plan, meta-analyses, and weighted gene-centric scores.Data were available for more than 550 000 individuals and 51 623 cases of type 2 diabetes. Combined analyses of four independent PCSK9 variants (rs11583680, rs11591147, rs2479409, and rs11206510) scaled to 1 mmol/L lower LDL cholesterol showed associations with increased fasting glucose (0·09 mmol/L, 95% CI 0·02 to 0·15), bodyweight (1·03 kg, 0·24 to 1·82), waist-to-hip ratio (0·006, 0·003 to 0·010), and an odds ratio for type diabetes of 1·29 (1·11 to 1·50). Based on the collected data, we did not identify associations with HbA1c (0·03%, -0·01 to 0·08), fasting insulin (0·00%, -0·06 to 0·07), and BMI (0·11 kg/m2, -0·09 to 0·30).PCSK9 variants associated with lower LDL cholesterol were also associated with circulating higher fasting glucose concentration, bodyweight, and waist-to-hip ratio, and an increased risk of type 2 diabetes. In trials of PCSK9 inhibitor drugs, investigators should carefully assess these safety outcomes and quantify the risks and benefits of PCSK9 inhibitor treatment, as was previously done for statins.British Heart Foundation, and University College London Hospitals NHS Foundation Trust (UCLH) National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre.

Observational studies suggest that early onset of menopause is associated with increased risk of hypertension. Whether this association is causal or due to residual confounding and/or reverse causation remains undetermined. We aimed to evaluate the observational and causal association between age at natural menopause (ANM) and blood pressure traits in Caucasian women. A cross-sectional and one-sample Mendelian randomization (MR) study was conducted in 4451 postmenopausal women from the CoLaus and Rotterdam studies. Regression models were built with observational data to study the associations of ANM with systolic and diastolic blood pressure (SBP/DBP) and hypertension. One-sample MR analysis was performed by calculating a genetic risk score of 54 ANM-related variants, previously identified in a genome-wide association study (GWAS) on ANM. In the two-sample MR analysis we used the estimates from the ANM-GWAS and association estimates from 168,575 women of the UK Biobank to evaluate ANM-related variants and their causal association with SBP and DBP. Pooled analysis from both cohorts showed that a one-year delay in menopause onset was associated with 2% (95% CI 0; 4) increased odds of having hypertension, and that early menopause was associated with lower DBP (β = -1.31, 95% CI -2.43; -0.18). While one-sample MR did not show a causal association between ANM and blood pressure traits, the two-sample MR showed a positive causal association of ANM with SBP; the last was driven by genes related to DNA damage repair. The present study does not support the hypothesis that early onset of menopause is associated with higher blood pressure. Our results suggest different ANM-related genetic pathways could differently impact blood pressure.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

Markers of biological ageing have potential utility in primary care and public health. We developed an elastic net regression model of age based on untargeted metabolic profiling across multiple platforms, including nuclear magnetic resonance spectroscopy and liquid chromatography-mass spectrometry in urine and serum (almost 100,000 features assayed), within a large sample (N=2,239) from the UK occupational Airwave cohort. We investigated the determinants of accelerated ageing, including genetic, lifestyle and psychological risk factors for premature mortality. The metabolomic age model was well correlated with chronological age (r=0.85 in independent test set). Increased metabolomic age acceleration (mAA) was associated (p<0.0025) with overweight/obesity and depression and nominally associated (p<0.05) with high alcohol use and low income. DNA methylation age acceleration (N=1,102) was nominally associated (p<0.05) with high alcohol use, anxiety and post-traumatic stress disorder, but not correlated with mAA. Biological age acceleration may present an important mechanism linking psycho-social stress to age-related disease.

Background: Sudden cardiac arrest (SCA) accounts for 10% of adult mortality in Western populations. While several risk factors are observationally associated with SCA, the genetic architecture of SCA in the general population remains unknown. Furthermore, understanding which risk factors are causal may help target prevention strategies. Methods: We carried out a large genome-wide association study (GWAS) for SCA (n=3,939 cases, 25,989 non-cases) to examine common variation genome-wide and in candidate arrhythmia genes. We also exploited Mendelian randomization methods using cross-trait multi-variant genetic risk score associations (GRSA) to assess causal relationships of 18 risk factors with SCA. Results: No variants were associated with SCA at genome-wide significance, nor were common variants in candidate arrhythmia genes associated with SCA at nominal significance. Using cross-trait GRSA, we established genetic correlation between SCA and (1) coronary artery disease (CAD) and traditional CAD risk factors (blood pressure, lipids, and diabetes), (2) height and BMI, and (3) electrical instability traits (QT and atrial fibrillation), suggesting etiologic roles for these traits in SCA risk. Conclusions: Our findings show that a comprehensive approach to the genetic architecture of SCA can shed light on the determinants of a complex life-threatening condition with multiple influencing factors in the general population. The results of this genetic analysis, both positive and negative findings, have implications for evaluating the genetic architecture of patients with a family history of SCA, and for efforts to prevent SCA in high-risk populations and the general community.

Background: We characterised the phenotypic consequence of genetic variation at the PCSK9 locus and compared findings with recent trials of pharmacological inhibitors of PCSK9. Methods: Published and individual participant level data (300,000+ participants) were combined to construct a weighted PCSK9 gene-centric score (GS). Fourteen randomized placebo controlled PCSK9 inhibitor trials were included, providing data on 79,578 participants. Results were scaled to a one mmol/L lower LDL-C concentration. Results: The PCSK9 GS (comprising 4 SNPs) associations with plasma lipid and apolipoprotein levels were consistent in direction with treatment effects. The GS odds ratio (OR) for myocardial infarction (MI) was 0.53 (95%CI 0.42; 0.68), compared to a PCSK9 inhibitor effect of 0.90 (95%CI 0.86; 0.93). For ischemic stroke ORs were 0.84 (95%CI 0.57; 1.22) for the GS, compared to 0.85 (95%CI 0.78; 0.93) in the drug trials. ORs with type 2 diabetes mellitus (T2DM) were 1.29 (95% CI 1.11; 1.50) for the GS, as compared to 1.00 (95%CI 0.96; 1.04) for incident T2DM in PCSK9 inhibitor trials. No genetic associations were observed for cancer, heart failure, atrial fibrillation, chronic obstructive pulmonary disease, or Alzheimer's disease - outcomes for which large-scale trial data were unavailable. Conclusions: Genetic variation at the PCSK9 locus recapitulates the effects of therapeutic inhibition of PCSK9 on major blood lipid fractions and MI. Apparent discordance between genetic associations and trial outcome for T2DM might be explained lack by a of statistical precision, or differences in the nature and duration of genetic versus pharmacological perturbation of PCSK9.

The absence of coronary artery calcium (CAC = 0) is associated with low risk of stroke events; however, predictors of incident stroke among those with CAC = 0 are not known.

Background: Schizophrenia negatively impacts quality of life (QoL). A handful of variables from small studies have been reported to influence QoL of schizophrenia patients, but a study comprehensively dissecting the genetic and non-genetic contributing factors to QoL in these patients is currently lacking. We adopted a hypothesis-generating approach to assess the phenotypic and genotypic determinants of QoL in schizophrenia. Method: The study population consisted of 1,119 patients with a psychotic disorder, 1,979 relatives and 586 healthy controls. Using linear regression, we tested >100 independent demographic, cognitive and clinical phenotypes for their association with QoL in patients. We then performed genome-wide association analyses of QoL and examined the association between polygenic risk scores (PRSs) for schizophrenia, major depressive disorder (MDD), and subjective wellbeing (SW) with QoL. Results: We found nine phenotypes to be significantly and independently associated with QoL in patients, the most significant ones being negative (Beta=-1.17; SE=0.05, P=1X10-83; r2=53%), depressive (Beta=-1.07; SE=0.05; P=2X10-79; r2=51%) and emotional distress (Beta=-0.09; SE=0.01; P=4X10-59, r2=38%) symptoms. Schizophrenia and subjective wellbeing PRSs using various P-value thresholds were significantly and consistently associated with QoL (lowest association p-value = 6.8X10-6). Several sensitivity analyses confirmed the results. Conclusions: Various clinical phenotypes of schizophrenia as well as schizophrenia and subjective wellbeing polygenic risk scores are associated with QoL in schizophrenia patients and their relatives. These may be targeted by clinicians to more easily identify vulnerable schizophrenia patients for further social and clinical interventions to improve their QoL.

High blood pressure is the foremost heritable global risk factor for cardiovascular disease. We report the largest genetic association study of blood pressure traits to date (systolic, diastolic, pulse pressure) in over one million people of European ancestry. We identify 535 novel blood pressure loci that not only offer new biological insights into blood pressure regulation but also reveal shared loci influencing lifestyle exposures. Our findings offer the potential for a precision medicine strategy for future cardiovascular disease prevention.

Abstract Alcohol consumption continues to cause a significant health burden globally. The advent of genome-wide association studies has unraveled many genetic loci associated with alcohol consumption. However, the biological effect of these loci and the pathways involved in alcohol consumption and its health consequences such as alcohol liver disease (ALD) remain to be elucidated. We combined human studies with model organisms Drosophila melanogaster and Caenorhabditis elegans to shed light on the molecular mechanisms underlying alcohol consumption and the health outcomes caused by alcohol intake. Using genetics and metabolite data within the Airwave study, a sample of police forces in the UK, we performed several analyses to identify changes in circulating metabolites that are triggered by alcohol consumption. We selected a set of genes annotated to genetic variants that are (1) known to be implicated in alcohol consumption, (2) are linked to liver function, and (3) are associated with expression (cis-eQTL) of their annotated genes. We used mutations and/or RNA interference (RNAi) to suppress the expression of these genes in C. elegans and Drosophila . We examined the effect of this suppression on ethanol consumption and on the sedative effects of ethanol. We also investigated the alcohol-induced changes in triacylglycerol (TGA) levels in Drosophila and tested differences in locomotion of C. elegans after acute exposure to ethanol. In human population, we found an enrichment of the alcohol-associated metabolites within the linoleic acid (LNA) and alpha linolenic acid (ALA) metabolism pathway. We further showed the effect of ACTR1B and MAPT on locomotion in C. elegans after exposure to ethanol. We demonstrated that three genes namely WDPCP, TENM2 and GPN1 modify TAG levels in Drosophila . Finally, we showed that gene expression of WDPCP in human population is linked to liver fibrosis and liver cirrhosis. Our results underline the impact of alcohol consumption on metabolism of lipids and pinpoints WDPCP as a gene with potential impact on fat accumulation upon exposure to ethanol suggesting a possible pathway to ALD.