General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

Introduction None of the studies of type 2 diabetes (T2D) subtyping to date have used linked population-level data for incident and prevalent T2D, incorporating a diverse set of variables, explainable methods for cluster characterization, or adhered to an established framework. We aimed to develop and validate machine learning (ML)-informed subtypes for type 2 diabetes mellitus (T2D) using nationally representative data. Research design and methods In population-based electronic health records (2006–2020; Clinical Practice Research Datalink) in individuals ≥18 years with incident T2D (n=420 448), we included factors (n=3787), including demography, history, examination, biomarkers and medications. Using a published framework, we identified subtypes through nine unsupervised ML methods (K-means, K-means++, K-mode, K-prototype, mini-batch, agglomerative hierarchical clustering, Birch, Gaussian mixture models, and consensus clustering). We characterized clusters using intracluster distributions and explainable artificial intelligence (AI) techniques. We evaluated subtypes for (1) internal validity (within dataset; across methods); (2) prognostic validity (prediction for 5-year all-cause mortality, hospitalization and new chronic diseases); and (3) medication burden. Results Development : We identified four T2D subtypes: metabolic, early onset, late onset and cardiometabolic. Internal validity : Subtypes were predicted with high accuracy (F1 score >0.98). Prognostic validity : 5-year all-cause mortality, hospitalization, new chronic disease incidence and medication burden differed across T2D subtypes. Compared with the metabolic subtype, 5-year risks of mortality and hospitalization in incident T2D were highest in late-onset subtype (HR 1.95, 1.85–2.05 and 1.66, 1.58–1.75) and lowest in early-onset subtype (1.18, 1.11–1.27 and 0.85, 0.80–0.90). Incidence of chronic diseases was highest in late-onset subtype and lowest in early-onset subtype. Medications : Compared with the metabolic subtype, after adjusting for age, sex, and pre-T2D medications, late-onset subtype (1.31, 1.28–1.35) and early-onset subtype (0.83, 0.81–0.85) were most and least likely, respectively, to be prescribed medications within 5 years following T2D onset. Conclusions In the largest study using ML to date in incident T2D, we identified four distinct subtypes, with potential future implications for etiology, therapeutics, and risk prediction.

Markers of biological ageing have potential utility in primary care and public health. We developed an elastic net regression model of age based on untargeted metabolic profiling across multiple platforms, including nuclear magnetic resonance spectroscopy and liquid chromatography-mass spectrometry in urine and serum (almost 100,000 features assayed), within a large sample (N=2,239) from the UK occupational Airwave cohort. We investigated the determinants of accelerated ageing, including genetic, lifestyle and psychological risk factors for premature mortality. The metabolomic age model was well correlated with chronological age (r=0.85 in independent test set). Increased metabolomic age acceleration (mAA) was associated (p<0.0025) with overweight/obesity and depression and nominally associated (p<0.05) with high alcohol use and low income. DNA methylation age acceleration (N=1,102) was nominally associated (p<0.05) with high alcohol use, anxiety and post-traumatic stress disorder, but not correlated with mAA. Biological age acceleration may present an important mechanism linking psycho-social stress to age-related disease.

Elevated blood pressure is a major risk factor for cardiovascular disease and has a substantial genetic contribution. Genetic variation influencing blood pressure has the potential to identify new pharmacological targets for the treatment of hypertension. To discover additional novel blood pressure loci, we used 1000 Genomes Project-based imputation in 150,134 European ancestry individuals and sought significant evidence for independent replication in a further 228,245 individuals. We report 6 new signals of association in or near HSPB7, TNXB, LRP12, LOC283335, SEPT9 and AKT2, and provide new replication evidence for a further 2 signals in EBF2 and NFKBIA. Combining large whole-blood gene expression resources totaling 12,607 individuals, we investigated all novel and previously reported signals and identified 48 genes with evidence for involvement in BP regulation that are significant in multiple resources. Three novel kidney-specific signals were also detected. These robustly implicated genes may provide new leads for therapeutic innovation.

Excessive alcohol consumption is one of the main causes of death and disability worldwide. Alcohol consumption is a heritable complex trait. We conducted a genome-wide association study (GWAS) of alcohol use in ~480,000 people of European descent to decipher the genetic architecture of alcohol intake. We identified 46 novel, common loci, and investigated their potential functional significance using magnetic resonance imaging data, gene expression and behavioral studies in Drosophila. Our results identify new genetic pathways associated with alcohol consumption and suggest common genetic mechanisms with several neuropsychiatric disorders including schizophrenia.

Abstract The relationship between alcohol consumption, circulating proteins, and cardiovascular disease (CVD) risk has not been well studied. We performed association analyses of alcohol consumption with three CVD risk factors and 71 CVD-related circulating proteins measured in 6,745 Framingham Heart Study participants (mean age, 49 years; 53% women). We found that an increase in alcohol consumption was associated with a higher risk of incident hypertension (P=7.2E-3) but a lower risk of incident obesity (P=5.7E-4) and type 2 diabetes (P=1.4E-5) in a 14-year of follow-up. Using independent discovery (n=4,348) and validation (n=2,397) samples, we identified 20 alcohol-associated proteins (FDR<0.05 in discovery and P<0.05/n in validation), with majority (18 of 20 proteins) inversely associated with alcohol consumption. The alcohol-protein associations remained similar after removing heavy drinkers. Four proteins demonstrated consistent triangular relationships, as expected, with alcohol consumption and CVD risk factors. For example, a greater level of APOA1, which was associated with a higher alcohol consumption (P=1.2E-65), was associated with a lower risk of type 2 diabetes (P=3.1E-5). However, several others showed inconsistent triangular relationships, e.g., a greater level of GDF15, which was associated with a lower alcohol consumption (P=1.0E-13), was associated with an increased risk of hypertension (P=2.4E-4). In conclusion, we identified 20 alcohol-associated proteins and demonstrated complex relationships between alcohol consumption, circulating proteins and CVD risk factors. Future studies with integration of more proteomic markers and larger sample size are warranted to unravel the complex relationship between alcohol consumption and CVD risk.

High blood pressure is the foremost heritable global risk factor for cardiovascular disease. We report the largest genetic association study of blood pressure traits to date (systolic, diastolic, pulse pressure) in over one million people of European ancestry. We identify 535 novel blood pressure loci that not only offer new biological insights into blood pressure regulation but also reveal shared loci influencing lifestyle exposures. Our findings offer the potential for a precision medicine strategy for future cardiovascular disease prevention.