High blood pressure is the foremost heritable global risk factor for cardiovascular disease. We report the largest genetic association study of blood pressure traits to date (systolic, diastolic, pulse pressure) in over one million people of European ancestry. We identify 535 novel blood pressure loci that not only offer new biological insights into blood pressure regulation but also reveal shared loci influencing lifestyle exposures. Our findings offer the potential for a precision medicine strategy for future cardiovascular disease prevention.

The electrocardiographic PR interval reflects atrioventricular conduction, and is associated with conduction abnormalities, pacemaker implantation, atrial fibrillation (AF), and cardiovascular mortality[1][1],[2][2]. We performed multi-ancestry (N=293,051) and European only (N=271,570) genome-wide association (GWAS) meta-analyses for the PR interval, discovering 210 loci of which 149 are novel. Variants at all loci nearly doubled the percentage of heritability explained, from 33.5% to 62.6%. We observed enrichment for genes involved in cardiac muscle development/contraction and the cytoskeleton highlighting key regulation processes for atrioventricular conduction. Additionally, 19 novel loci harbour genes underlying inherited monogenic heart diseases suggesting the role of these genes in cardiovascular pathology in the general population. We showed that polygenic predisposition to PR interval duration is an endophenotype for cardiovascular disease risk, including distal conduction disease, AF, atrioventricular pre-excitation, non-ischemic cardiomyopathy, and coronary heart disease. These findings advance our understanding of the polygenic basis of cardiac conduction, and the genetic relationship between PR interval duration and cardiovascular disease. [1]: #ref-1 [2]: #ref-2

ABSTRACT We investigated the concordance of mitochondrial DNA heteroplasmic mutations (heteroplasmies) in different types of maternal pairs (n=6,745 pairs) of European (EA, n=4,718 pairs) and African (AA, n=2,027 pairs) Americans with whole genome sequences (WGSs). The average concordance rate of heteroplasmies was highest between mother-offspring pairs, followed by sibling-sibling pairs and more distantly related maternal pairs in both EA and AA participants. The allele fractions of concordant heteroplasmies exhibited high correlation (R 2 =0.8) between paired individuals. Compared to concordant heteroplasmies, discordant ones were more likely to locate in coding regions, be nonsynonymous or nonsynonymous-deleterious (p<0.001). The average number of heteroplasmies per individual (i.e. heteroplasmic burden) was at a similar level until older age (70-80 years old) and increased significantly thereafter (p<0.01). The burden of deleterious heteroplasmies (combined annotation-dependent depletion score≥15), however, was significantly correlated with advancing age (20-44, 45-64, ≥65 years, p-trend=0.01). A genome-wide association analysis of the heteroplasmic burden identified many significant (P<5e-8) common variants (minor allele frequency>0.05) at 11p11.12. Many of the top SNPs act as strong long-range cis regulators of protein tyrosine phosphatase receptor type J. This study provides further evidence that mtDNA heteroplasmies may be inherited or somatic. Somatic heteroplasmic variants increase with advancing age and are more likely to have an adverse impact on mitochondrial function. Further studies are warranted for functional characterization of the deleterious heteroplasmies occurring with advancing age and the association of the 11p11.12 region of the nuclear genome with mtDNA heteroplasmy.