Obesity is a serious international health problem that increases the risk of several common diseases. The genetic factors predisposing to obesity are poorly understood. A genome-wide search for type 2 diabetes–susceptibility genes identified a common variant in the FTO (fat mass and obesity associated) gene that predisposes to diabetes through an effect on body mass index (BMI). An additive association of the variant with BMI was replicated in 13 cohorts with 38,759 participants. The 16% of adults who are homozygous for the risk allele weighed about 3 kilograms more and had 1.67-fold increased odds of obesity when compared with those not inheriting a risk allele. This association was observed from age 7 years upward and reflects a specific increase in fat mass.

Levels of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, high-density lipoprotein (HDL) cholesterol, triglycerides and total cholesterol are heritable, modifiable risk factors for coronary artery disease. To identify new loci and refine known loci influencing these lipids, we examined 188,577 individuals using genome-wide and custom genotyping arrays. We identify and annotate 157 loci associated with lipid levels at P < 5 × 10(-8), including 62 loci not previously associated with lipid levels in humans. Using dense genotyping in individuals of European, East Asian, South Asian and African ancestry, we narrow association signals in 12 loci. We find that loci associated with blood lipid levels are often associated with cardiovascular and metabolic traits, including coronary artery disease, type 2 diabetes, blood pressure, waist-hip ratio and body mass index. Our results demonstrate the value of using genetic data from individuals of diverse ancestry and provide insights into the biological mechanisms regulating blood lipids to guide future genetic, biological and therapeutic research.

The molecular mechanisms involved in the development of type 2 diabetes are poorly understood. Starting from genome-wide genotype data for 1924 diabetic cases and 2938 population controls generated by the Wellcome Trust Case Control Consortium, we set out to detect replicated diabetes association signals through analysis of 3757 additional cases and 5346 controls and by integration of our findings with equivalent data from other international consortia. We detected diabetes susceptibility loci in and around the genes CDKAL1 , CDKN2A/CDKN2B , and IGF2BP2 and confirmed the recently described associations at HHEX/IDE and SLC30A8 . Our findings provide insight into the genetic architecture of type 2 diabetes, emphasizing the contribution of multiple variants of modest effect. The regions identified underscore the importance of pathways influencing pancreatic beta cell development and function in the etiology of type 2 diabetes.

The MAGIC investigators report results of a large genome-wide association study meta-analysis to identify common variants influencing fasting glucose homeostasis. They further show that several of the newly discovered loci influencing glycemic traits are also associated with risk of type 2 diabetes. Levels of circulating glucose are tightly regulated. To identify new loci influencing glycemic traits, we performed meta-analyses of 21 genome-wide association studies informative for fasting glucose, fasting insulin and indices of beta-cell function (HOMA-B) and insulin resistance (HOMA-IR) in up to 46,186 nondiabetic participants. Follow-up of 25 loci in up to 76,558 additional subjects identified 16 loci associated with fasting glucose and HOMA-B and two loci associated with fasting insulin and HOMA-IR. These include nine loci newly associated with fasting glucose (in or near ADCY5, MADD, ADRA2A, CRY2, FADS1, GLIS3, SLC2A2, PROX1 and C2CD4B) and one influencing fasting insulin and HOMA-IR (near IGF1). We also demonstrated association of ADCY5, PROX1, GCK, GCKR and DGKB-TMEM195 with type 2 diabetes. Within these loci, likely biological candidate genes influence signal transduction, cell proliferation, development, glucose-sensing and circadian regulation. Our results demonstrate that genetic studies of glycemic traits can identify type 2 diabetes risk loci, as well as loci containing gene variants that are associated with a modest elevation in glucose levels but are not associated with overt diabetes.

Mark McCarthy and colleagues identify twelve new risk loci for type 2 diabetes through a large-scale genome-wide association and replication study in individuals of European ancestry. The identified loci affect both beta-cell function and insulin action and are enriched for genes involved in cell cycle regulation. By combining genome-wide association data from 8,130 individuals with type 2 diabetes (T2D) and 38,987 controls of European descent and following up previously unidentified meta-analysis signals in a further 34,412 cases and 59,925 controls, we identified 12 new T2D association signals with combined P < 5 × 10−8. These include a second independent signal at the KCNQ1 locus; the first report, to our knowledge, of an X-chromosomal association (near DUSP9); and a further instance of overlap between loci implicated in monogenic and multifactorial forms of diabetes (at HNF1A). The identified loci affect both beta-cell function and insulin action, and, overall, T2D association signals show evidence of enrichment for genes involved in cell cycle regulation. We also show that a high proportion of T2D susceptibility loci harbor independent association signals influencing apparently unrelated complex traits.

Coronary artery disease (CAD) is the commonest cause of death. Here, we report an association analysis in 63,746 CAD cases and 130,681 controls identifying 15 loci reaching genome-wide significance, taking the number of susceptibility loci for CAD to 46, and a further 104 independent variants (r(2) < 0.2) strongly associated with CAD at a 5% false discovery rate (FDR). Together, these variants explain approximately 10.6% of CAD heritability. Of the 46 genome-wide significant lead SNPs, 12 show a significant association with a lipid trait, and 5 show a significant association with blood pressure, but none is significantly associated with diabetes. Network analysis with 233 candidate genes (loci at 10% FDR) generated 5 interaction networks comprising 85% of these putative genes involved in CAD. The four most significant pathways mapping to these networks are linked to lipid metabolism and inflammation, underscoring the causal role of these activities in the genetic etiology of CAD. Our study provides insights into the genetic basis of CAD and identifies key biological pathways.

To identify common variants influencing body mass index (BMI), we analyzed genome-wide association data from 16,876 individuals of European descent. After previously reported variants in FTO, the strongest association signal (rs17782313, P = 2.9 × 10−6) mapped 188 kb downstream of MC4R (melanocortin-4 receptor), mutations of which are the leading cause of monogenic severe childhood-onset obesity. We confirmed the BMI association in 60,352 adults (per-allele effect = 0.05 Z-score units; P = 2.8 × 10−15) and 5,988 children aged 7–11 (0.13 Z-score units; P = 1.5 × 10−8). In case-control analyses (n = 10,583), the odds for severe childhood obesity reached 1.30 (P = 8.0 × 10−11). Furthermore, we observed overtransmission of the risk allele to obese offspring in 660 families (P (pedigree disequilibrium test average; PDT-avg) = 2.4 × 10−4). The SNP location and patterns of phenotypic associations are consistent with effects mediated through altered MC4R function. Our findings establish that common variants near MC4R influence fat mass, weight and obesity risk at the population level and reinforce the need for large-scale data integration to identify variants influencing continuous biomedical traits.

Sekar Kathiresan and colleagues examine 185 common variants using a modified mendelian randomization approach and provide evidence supporting a causal role of triglyceride-rich lipoproteins in the development of coronary artery disease. Triglycerides are transported in plasma by specific triglyceride-rich lipoproteins; in epidemiological studies, increased triglyceride levels correlate with higher risk for coronary artery disease (CAD). However, it is unclear whether this association reflects causal processes. We used 185 common variants recently mapped for plasma lipids (P < 5 × 10−8 for each) to examine the role of triglycerides in risk for CAD. First, we highlight loci associated with both low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and triglyceride levels, and we show that the direction and magnitude of the associations with both traits are factors in determining CAD risk. Second, we consider loci with only a strong association with triglycerides and show that these loci are also associated with CAD. Finally, in a model accounting for effects on LDL-C and/or high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels, the strength of a polymorphism's effect on triglyceride levels is correlated with the magnitude of its effect on CAD risk. These results suggest that triglyceride-rich lipoproteins causally influence risk for CAD.

Gonçalo Abecasis and colleagues report associations with fasting plasma glucose levels in a collection of ten genome–wide association scans from the MAGIC consortium. They find variants in the gene encoding melatonin receptor 1B that are associated with fasting glucose levels and, in a meta-analysis of 13 case-control studies, also show association with increased risk of type 2 diabetes. To identify previously unknown genetic loci associated with fasting glucose concentrations, we examined the leading association signals in ten genome-wide association scans involving a total of 36,610 individuals of European descent. Variants in the gene encoding melatonin receptor 1B (MTNR1B) were consistently associated with fasting glucose across all ten studies. The strongest signal was observed at rs10830963, where each G allele (frequency 0.30 in HapMap CEU) was associated with an increase of 0.07 (95% CI = 0.06–0.08) mmol/l in fasting glucose levels (P = 3.2 × 10−50) and reduced beta-cell function as measured by homeostasis model assessment (HOMA-B, P = 1.1 × 10−15). The same allele was associated with an increased risk of type 2 diabetes (odds ratio = 1.09 (1.05–1.12), per G allele P = 3.3 × 10−7) in a meta-analysis of 13 case-control studies totaling 18,236 cases and 64,453 controls. Our analyses also confirm previous associations of fasting glucose with variants at the G6PC2 (rs560887, P = 1.1 × 10−57) and GCK (rs4607517, P = 1.0 × 10−25) loci.

Richard Watanabe and colleagues of the MAGIC consortium report meta-analyses of genome-wide association studies to glucose levels two hours after an oral glucose challenge. They identify variants in GIPR associated with glucose and insulin responses. Glucose levels 2 h after an oral glucose challenge are a clinical measure of glucose tolerance used in the diagnosis of type 2 diabetes. We report a meta-analysis of nine genome-wide association studies (n = 15,234 nondiabetic individuals) and a follow-up of 29 independent loci (n = 6,958–30,620). We identify variants at the GIPR locus associated with 2-h glucose level (rs10423928, β (s.e.m.) = 0.09 (0.01) mmol/l per A allele, P = 2.0 × 10−15). The GIPR A-allele carriers also showed decreased insulin secretion (n = 22,492; insulinogenic index, P = 1.0 × 10−17; ratio of insulin to glucose area under the curve, P = 1.3 × 10−16) and diminished incretin effect (n = 804; P = 4.3 × 10−4). We also identified variants at ADCY5 (rs2877716, P = 4.2 × 10−16), VPS13C (rs17271305, P = 4.1 × 10−8), GCKR (rs1260326, P = 7.1 × 10−11) and TCF7L2 (rs7903146, P = 4.2 × 10−10) associated with 2-h glucose. Of the three newly implicated loci (GIPR, ADCY5 and VPS13C), only ADCY5 was found to be associated with type 2 diabetes in collaborating studies (n = 35,869 cases, 89,798 controls, OR = 1.12, 95% CI 1.09–1.15, P = 4.8 × 10−18).