Objective: The purpose of this study was to examine neural activity and connectivity within cortico-striato-thalamo-cortical circuits and to reveal circuit-based neural mechanisms that govern tic generation in Tourette's syndrome. Method: Functional magnetic resonance imaging data were acquired from 13 individuals with Tourette's syndrome and 21 healthy comparison subjects during spontaneous or simulated tics. Independent component analysis with hierarchical partner matching was used to isolate neural activity within functionally distinct regions of cortico-striato-thalamo-cortical circuits. Granger causality was used to investigate causal interactions among these regions. Results: The Tourette's syndrome group exhibited stronger neural activity and interregional causality than healthy comparison subjects throughout all portions of the motor pathway, including the sensorimotor cortex, putamen, pallidum, and substantia nigra. Activity in these areas correlated positively with the severity of tic symptoms. Activity within the Tourette's syndrome group was stronger during spontaneous tics than during voluntary tics in the somatosensory and posterior parietal cortices, putamen, and amygdala/hippocampus complex, suggesting that activity in these regions may represent features of the premonitory urges that generate spontaneous tic behaviors. In contrast, activity was weaker in the Tourette's syndrome group than in the healthy comparison group within portions of cortico-striato-thalamo-cortical circuits that exert top-down control over motor pathways (the caudate and anterior cingulate cortex), and progressively less activity in these regions accompanied more severe tic symptoms, suggesting that faulty activity in these circuits may result in their failure to control tic behaviors or the premonitory urges that generate them. Conclusions: Our findings, taken together, suggest that tics are caused by the combined effects of excessive activity in motor pathways and reduced activation in control portions of cortico-striato-thalamo-cortical circuits.

Abstract Only a small number of studies have assessed structural differences between the two hemispheres during childhood and adolescence. However, the existing findings lack consistency or are restricted to a particular brain region, a specific brain feature, or a relatively narrow age range. Here, we investigated associations between brain asymmetry and age as well as sex in one of the largest pediatric samples to date ( n = 4265), aged 1–18 years, scanned at 69 sites participating in the ENIGMA (Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) consortium. Our study revealed that significant brain asymmetries already exist in childhood, but their magnitude and direction depend on the brain region examined and the morphometric measurement used (cortical volume or thickness, regional surface area, or subcortical volume). With respect to effects of age, some asymmetries became weaker over time while others became stronger; sometimes they even reversed direction. With respect to sex differences, the total number of regions exhibiting significant asymmetries was larger in females than in males, while the total number of measurements indicating significant asymmetries was larger in males (as we obtained more than one measurement per cortical region). The magnitude of the significant asymmetries was also greater in males. However, effect sizes for both age effects and sex differences were small. Taken together, these findings suggest that cerebral asymmetries are an inherent organizational pattern of the brain that manifests early in life. Overall, brain asymmetry appears to be relatively stable throughout childhood and adolescence, with some differential effects in males and females.

Objective: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), and obsessive-compulsive disorder (OCD) are common neurodevelopmental disorders that frequently co-occur. We aimed to directly compare all three disorders. The ENIGMA consortium is ideally positioned to investigate structural brain alterations across these disorders. Methods: Structural T1-weighted whole-brain MRI of controls (n=5,827) and patients with ADHD (n=2,271), ASD (n=1,777), and OCD (n=2,323) from 151 cohorts worldwide were analyzed using standardized processing protocols. We examined subcortical volume, cortical thickness and surface area differences within a mega-analytical framework, pooling measures extracted from each cohort. Analyses were performed separately for children, adolescents, and adults using linear mixed-effects models adjusting for age, sex and site (and ICV for subcortical and surface area measures). Results: We found no shared alterations among all three disorders, while shared alterations between any two disorders did not survive multiple comparisons correction. Children with ADHD compared to those with OCD had smaller hippocampal volumes, possibly influenced by IQ. Children and adolescents with ADHD also had smaller ICV than controls and those with OCD or ASD. Adults with ASD showed thicker frontal cortices compared to adult controls and other clinical groups. No OCD-specific alterations across different age-groups and surface area alterations among all disorders in childhood and adulthood were observed. Conclusion: Our findings suggest robust but subtle alterations across different age-groups among ADHD, ASD, and OCD. ADHD-specific ICV and hippocampal alterations in children and adolescents, and ASD-specific cortical thickness alterations in the frontal cortex in adults support previous work emphasizing neurodevelopmental alterations in these disorders.

Introduction: The existing white matter connectivity analyses of the subthalamic region have mainly included the motor effects of deep brain stimulation. We investigate white matter connectivity associated with the stimulation-induced non-motor acute clinical effects in three domains: mood changes, dizziness and sweating. Methods: Using whole brain probabilistic tractography and seeding from the volumes of tissue activation, connectivity maps were generated and statistically compared across patients. The cortical voxels associated with each non-motor domain were compared with stimulation-induced motor improvements in a multivariate model. The resulting voxels maps were thresholded for false discovery (FDR q<0.05) and clustered using a multimodal atlas. To understand the role of local pathways in the subthalamic region, a group level parcellation was performed for each non-motor domain. Results: The non-motor effects are rarely observed during stimulation titration: from 1100 acute clinical effects, mood change was observed in 14, dizziness in 23, and sweating in 20. Distinct cortical clusters were associated with each domain, notably mood change was associated with voxels in salience network and dizziness with voxels in visual association cortex. The subthalamic parcellation yielded a medio-lateral gradient with motor parcel being lateral and the non-motor parcels being medial. We also observed an antero-posterior organization in the medial non-motor clusters with mood changes (anterior), dizziness and sweating (posterior). Conclusion: We interpret these findings based on the literature and foresee these to be useful for shaping the electrical field with the imminent use of steerable DBS electrodes.

Importance: Microstructural alterations in cortico-subcortical connections are thought to be present in Obsessive Compulsive Disorder (OCD). However, prior studies have yielded inconsistent findings, perhaps because small sample sizes provided insufficient power to detect subtle abnormalities. Objective: To investigate microstructural white matter alterations and their relation to clinical features in the largest dataset of adult and pediatric OCD to date. Design, Setting, and Participants: In this cross-sectional case control magnetic resonance study, we investigated diffusion tensor imaging metrics from 700 adult patients and 645 adult controls, as well as 174 pediatric patients and 144 pediatric controls across 19 sites participating in the ENIGMA-OCD Working Group. Main Outcomes and Measures: We extracted measures of fractional anisotropy (FA) as main outcome, and mean diffusivity, radial diffusivity, and axial diffusivity as secondary outcomes for 25 white matter regions. We meta-analyzed patient control group differences (Cohens d) across sites, after adjusting for age and sex, and investigated associations with clinical characteristics. Results: Adult OCD patients showed significant FA reduction in the sagittal stratum (d=-0.21, z=-3.21, p=0.001) and posterior thalamic radiation (d=-0.26, z=-4.57, p<0.0001). In the sagittal stratum only, lower FA was associated with a younger age of onset (z=2.71, p=0.006), longer duration of illness (z=-2.086, p=0.036) and a higher percentage of medicated patients in the cohorts studied (z=-1.98, p=0.047). No significant association with symptom severity was found. Pediatric OCD patients did not show any detectable microstructural abnormalities compared to matched controls. Conclusions and Relevance: Microstructural alterations in projection and association fibers to posterior brain regions were found in adult OCD, and related to disease course and medication status. Such results are relevant to models positing deficits in connectivity as a crucial mechanism in OCD.

Abstract Functional magnetic resonance imaging (fMRI) permits detailed study of human brain function. Understanding the age-specific development of neural circuits in the typically developing brain may help us generate new hypotheses for developmental psychopathologies. Functional connectivity (FC), defined as the statistical associations between two brain regions, has been widely used in estimating functional networks from fMRI data. Previous research has shown that the evolution of FC does not follow a linear trend, particularly from childhood to young adulthood. Thus, this work aims to detect the nuanced FC changes with age from the non-linear curves and identify age-period-specific FC development patterns. We proposed a sliding-window based clustering approach to identify refined age interval of FC development. We used resting-state fMRI (rs-fMRI) data from the human connectome project-development (HCP-D), which recruited children, adolescents, and young adults aged from 5 to 21 years. Our analyses revealed different developmental patterns of resting-state FC by sex. In general, females matured earlier than males, but males had a faster development rate during age 100 -120 months. We identified four developmental phases: network construction in late childhood, segregation and integration construction in adolescence, network pruning in young adulthood, and a unique phase in males -- U-shape development. In addition, we investigated the sex effect on the slopes of FC-age correlation. Males had higher slopes during late childhood and young adulthood. These results inform trajectories of normal FC development, information that can in the future be used to pinpoint when development might go awry in neurodevelopmental disorders. Highlight Propose a novel sliding-window-based framework to identify refined age intervals of functional connectivity (FC) development. Identify four developmental phases: network construction in late childhood, segregation and integration in adolescence, network pruning in young adulthood, and a unique phase in males -- U-shape development. Characterize the representative FC pattern for each developmental phase based on global network statistics, modular connectivity, and hub ROIs. Reveal sex differences in developmental timing, rate, and patterns of resting-state FC.