Stem cells, which regenerate tissue by producing differentiating cells, also produce cells that renew the stem cell population. Signals from regulatory microenvironments (niches) are thought to cause stem cells to retain self-renewing potential. However, the molecular characterization of niches remains an important goal. In Drosophila testes, germ line and somatic stem cells attach to a cluster of support cells called the hub. The hub specifically expresses Unpaired, a ligand activating the JAK-STAT (Janus kinase-signal transducer and activator of transcription) signaling cascade. Without JAK-STAT signaling, germ line stem cells differentiate but do not self-renew. Conversely, ectopic JAK-STAT signaling greatly expands both stem cell populations. We conclude that the support cells of the hub signal to adjacent stem cells by activation of the JAK-STAT pathway, thereby defining a niche for stem cell self-renewal.

ABSTRACT Patients with densely innervated tumors do poorly as compared to those with sparsely innervated disease. Why some tumors heavily recruit nerves while others do not, remains unknown as does the functional contribution of tumor-infiltrating nerves to cancer. Moreover, while patients receive chemotherapeutic treatment, whether these drugs affect nerve recruitment has not been tested. Using a murine model of ovarian cancer, we show that tumor-infiltrating sensory nerves potentiate tumor growth, decrease survival, and contribute to treatment resistance. Furthermore, matched patient samples show significantly increased tumor innervation following chemotherapy. In vitro analysis of tumor-released extracellular vesicles (sEVs) shows they harbor neurite outgrowth activity. These data suggest that chemotherapy may alter sEV cargo, endowing it with robust nerve recruiting capacity.

ABSTRACT Background Prenatal inflammation is associated with long-term adverse neurobehavioral outcomes in exposed children. Sex-specific differences in behavior have been observed in anxiety and learning; however, whether these differences manifest differently by age is unknown. This study assesses possible behavioral changes from in utero inflammation as a function of age in neonatal, juvenile, and adult animals. We also tested if the observed behavioral differences correlated to neonatal sex-specific neurogenesis gene expression changes in the hippocampus to suggest a mechanism for observed behavioral differences. Methods CD-1 timed pregnant dams were injected in utero with lipopolysaccharide (LPS, 50μg/animal) or saline at embryonic day 15 (E15). Neonatal behavioral testing was performed on postnatal day (P) 5 on male and female pups born at term using the Ultrasonic Vocalization test (USV). Juvenile and mature animals of each sex were tested in Open Field (OF) and Barnes Maze (BM) on P28 and P67 (OF), and 32-36 and 70-75 (BM). A commercially available array designed to assess the expression of genes involved in mammalian neurogenesis was utilized for profiling gene expression in the hippocampal tissue isolated from LPS and saline-exposed P7 pups. Results There were no differences in stress responses measured by neonatal USV between LPS- and saline-exposed groups of either sex. In contrast, exposure to prenatal inflammation caused a male-specific increase in anxiety in mature but not juvenile animals. Juvenile LPS-exposed females had decreased movement in OF that was not present in adult animals. In addition, we observed improved memory retrieval in response to in utero LPS in the juvenile animals of both sexes. However, there was an impairment of long-term memory in adult LPS-exposed females. Finally, gene expression analyses revealed that LPS induced sex-specific changes in genes involved in hippocampal neurogenesis. Conclusions Intrauterine exposure to inflammation has age and sex-specific effects on anxiety and learning. These differences are not apparent in the neonatal period but begin to be evident in juvenile animals and evolve in adult animals. These sex-specific differences in learning may be correlated to sex-specific disruption of the expression of genes associated with neurogenesis in the hippocampus.