MN
Matt Neville
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
9
(22% Open Access)
Cited by:
26
h-index:
22
/
i10-index:
27
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Tissue-Specific Alteration of Metabolic Pathways Influences Glycemic Regulation

Natasha Ng et al.Oct 3, 2019
Summary Metabolic dysregulation in multiple tissues alters glucose homeostasis and influences risk for type 2 diabetes (T2D). To identify pathways and tissues influencing T2D-relevant glycemic traits (fasting glucose [FG], fasting insulin [FI], two-hour glucose [2hGlu] and glycated hemoglobin [HbA1c]), we investigated associations of exome-array variants in up to 144,060 individuals without diabetes of multiple ancestries. Single-variant analyses identified novel associations at 21 coding variants in 18 novel loci, whilst gene-based tests revealed signals at two genes, TF (HbA1c) and G6PC (FG, FI). Pathway and tissue enrichment analyses of trait-associated transcripts confirmed the importance of liver and kidney for FI and pancreatic islets for FG regulation, implicated adipose tissue in FI and the gut in 2hGlu, and suggested a role for the non-endocrine pancreas in glucose homeostasis. Functional studies demonstrated that a novel FG/FI association at the liver-enriched G6PC transcript was driven by multiple rare loss-of-function variants. The FG/HbA1c-associated, islet-specific G6PC2 transcript also contained multiple rare functional variants, including two alleles within the same codon with divergent effects on glucose levels. Our findings highlight the value of integrating genomic and functional data to maximize biological inference. Highlights 23 novel coding variant associations (single-point and gene-based) for glycemic traits 51 effector transcripts highlighted different pathway/tissue signatures for each trait The exocrine pancreas and gut influence fasting and 2h glucose, respectively Multiple variants in liver-enriched G6PC and islet-specific G6PC2 influence glycemia
0
Citation11
0
Save
0

Genome-wide characterization of circulating metabolic biomarkers

Minna Karjalainen et al.Mar 6, 2024
Genome-wide association analyses using high-throughput metabolomics platforms have led to novel insights into the biology of human metabolism1-7. This detailed knowledge of the genetic determinants of systemic metabolism has been pivotal for uncovering how genetic pathways influence biological mechanisms and complex diseases8-11. Here we present a genome-wide association study for 233 circulating metabolic traits quantified by nuclear magnetic resonance spectroscopy in up to 136,016 participants from 33 cohorts. We identify more than 400 independent loci and assign probable causal genes at two-thirds of these using manual curation of plausible biological candidates. We highlight the importance of sample and participant characteristics that can have significant effects on genetic associations. We use detailed metabolic profiling of lipoprotein- and lipid-associated variants to better characterize how known lipid loci and novel loci affect lipoprotein metabolism at a granular level. We demonstrate the translational utility of comprehensively phenotyped molecular data, characterizing the metabolic associations of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Finally, we observe substantial genetic pleiotropy for multiple metabolic pathways and illustrate the importance of careful instrument selection in Mendelian randomization analysis, revealing a putative causal relationship between acetone and hypertension. Our publicly available results provide a foundational resource for the community to examine the role of metabolism across diverse diseases.
0
Citation5
0
Save
0

TCF7L2 plays a complex role in human adipose progenitor biology which may contribute to genetic susceptibility to type 2 diabetes.

Manu Verma et al.Nov 26, 2019
Non-coding genetic variation at TCF7L2 is the strongest genetic determinant of type 2 diabetes (T2D) risk in humans. TCF7L2 encodes a transcription factor mediating the nuclear effects of WNT signalling in adipose tissue (AT). Here we mapped the expression of TCF7L2 in human AT and investigated its role in adipose progenitor (AP) biology. APs exhibited the highest TCF7L2 mRNA abundance compared to mature adipocytes and adipose-derived endothelial cells. Obesity was associated with reduced TCF7L2 transcript levels in subcutaneous abdominal AT but increased expression in APs. In functional studies, TCF7L2 knockdown (KD) in APs led to dose-dependent activation of WNT/β-catenin signaling, impaired proliferation and dose-dependent effects on adipogenesis. Whilst partial KD enhanced adipocyte differentiation, complete KD impaired lipid accumulation and adipogenic gene expression. Overexpression of TCF7L2 accelerated adipogenesis. Transcriptome-wide profiling revealed that TCF7L2 can modulate multiple aspects of AP biology including extracellular matrix secretion, immune signalling and apoptosis. The T2D-risk allele at rs7903146 was associated with reduced AP TCF7L2 expression and enhanced AT insulin sensitivity. Our study highlights a complex role for TCF7L2 in AP biology and suggests that in addition to regulating pancreatic insulin secretion, genetic variation at TCF7L2 may also influence T2D risk by modulating AP function.
0

Regional fat depot masses are influenced by protein-coding gene variants

Matt Neville et al.Jan 25, 2019
With the identification of a large number of genetic loci associated with human fat distribution and its importance for metabolic health, the question arises as to what the genetic drivers for discrete fat depot expansion might be. To date most studies have focussed on conventional anthropometric measures such as waist-to-hip ratio (WHR) adjusted for body mass index. We searched for genetic loci determining discrete fat depots mass size using an exome-wide approach in 3 large cohorts. Here we report an exome-wide analysis of non-synonymous genetic variants in 17,212 participants in which regional fat masses were quantified using dual-energy X-ray absorptiometry. The missense variant CCDC92S70C, previously associated with WHR, is associated specifically with reduced visceral and increased leg fat masses. Allele-specific expression analysis shows that the deleterious minor allele carrying transcript also has a constitutively higher expression. In addition, we identify two variants associated with the transcriptionally distinct fat depot arm fat (SPATA20K422R and UQCC1R51Q). SPATA20K422R, a rare novel locus with a large effect size specific to arm, and UQCC1R51Q, a common variant exome-wide significant in arm but showing similar trends in other subcutaneous fat depots. In terms of the understanding of human fat distribution, these findings suggest distinct regulation of discrete fat depot expansion.
0

Refining The Accuracy Of Validated Target Identification Through Coding Variant Fine-Mapping In Type 2 Diabetes

Anubha Mahajan et al.May 31, 2017
Identification of coding variant associations for complex diseases offers a direct route to biological insight, but is dependent on appropriate inference concerning the causal impact of those variants on disease risk. We aggregated coding variant data for 81,412 type 2 diabetes (T2D) cases and 370,832 controls of diverse ancestry, identifying 40 distinct coding variant association signals (at 38 loci) reaching significance (p<2.2x10-7). Of these, 16 represent novel associations mapping outside known genome-wide association study (GWAS) signals. We make two important observations. First, despite a threefold increase in sample size over previous efforts, only five of the 40 signals are driven by variants with minor allele frequency <5%, and we find no evidence for low-frequency variants with allelic odds ratio >1.29. Second, we used GWAS data from 50,160 T2D cases and 465,272 controls of European ancestry to fine-map these associated coding variants in their regional context, with and without additional weighting to account for the global enrichment of complex trait association signals in coding exons. At the 37 signals for which we attempted fine-mapping, we demonstrate convincing support (posterior probability >80% under the 'annotation-weighted' model) that coding variants are causal for the association at 16 (including novel signals involving POC5 p.His36Arg, ANKH p.Arg187Gln, WSCD2 p.Thr113Ile, PLCB3 p.Ser778Leu, and PNPLA3 p.Ile148Met). However, at 13 of the 37 loci, the associated coding variants represent 'false leads' and naïve analysis could have led to an erroneous inference regarding the effector transcript mediating the signal. Accurate identification of validated targets is dependent on correct specification of the contribution of coding and non-coding mediated mechanisms at associated loci.